هل يمكن لعقار موجود أن يوقف مرض باركنسون؟
اكتشف الباحثون آلية تتطور من خلالها مجموعات البروتينات السامة في الدماغ في مرض باركنسون. يمكن علاجه بالأدوية المعتمدة لمرض آخر.
في ورقة نشرت في المجلة عصبون، يصف العلماء كيف اكتشفوا أن زيادة مادة دهنية أو دهنية تسمى الجلوكوزيل سيراميد تؤدي إلى تراكم مجموعات سامة من بروتين ألفا سينوكلين داخل خلايا الدماغ المنتجة للدوبامين.
وكشف الفريق أيضًا أن العلاج باستخدام مثبط سينثاز الجلوكوزيلسيراميد المعتمد بالفعل - وهو دواء يقلل من إنتاج الدهون - يقلل من مجموعات البروتين السامة ، والتي تعد سمة مميزة لمرض باركنسون.
يقول كبير مؤلفي الدراسة جوزيف مازولي ، وهو أستاذ مساعد في علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة نورث وسترن فاينبيرج في شيكاغو ، إلينوي ، "تستخدم بعض الشركات مثبطات سينثيز لتقليل تخليق الدهون ، وقد استخدمنا مركبًا مشابهًا في الخلايا العصبية المشتقة من المريض في دراستنا ".
ويضيف: "لقد تمكنا من إظهار أنه يقلل من تراكم ألفا سينوكلين السام مباشرة داخل الخلايا العصبية المشتقة من مرضى باركنسون".
ينشأ مرض باركنسون من موت خلايا الدوبامين
مرض باركنسون هو حالة تقدمية تنشأ عن موت الخلايا في منطقة الدماغ المعروفة باسم المادة السوداء. تنتج الخلايا مرسالًا كيميائيًا يسمى الدوبامين مهم لتنظيم الحركة.
تتمثل الأعراض الرئيسية لمرض باركنسون في الهزات ، وبطء الحركة ، والتصلب ، فضلاً عن ضعف التوازن والتنسيق. تشمل الأعراض الأخرى التغيرات العاطفية واضطراب النوم والاكتئاب وصعوبة التحدث ومشاكل البلع والمضغ والإمساك.
يصيب مرض باركنسون في الغالب بعد سن الستين ، على الرغم من أنه يتم تشخيص عدد قليل من الحالات لدى من تقل أعمارهم عن 50 عامًا. ومع تفاقم الأعراض ، يصبح من الصعب التعامل مع المهام اليومية والعيش حياة مستقلة.
هناك أكثر من 10 ملايين شخص يعيشون مع مرض باركنسون في جميع أنحاء العالم ، بما في ذلك حوالي مليون شخص في الولايات المتحدة - حيث يتم تشخيص ما يقرب من 60 ألف حالة كل عام - وحدها.
على الرغم من عدم وجود علاج حتى الآن لمرض باركنسون ، إلا أن هناك عقاقير وعلاجات أخرى تخفف الأعراض لكثير من المرضى.
طفرات GBA1 ومرض باركنسون
في ورقة الدراسة ، أوضح البروفيسور مازولي وفريقه أن أحد عوامل الخطر القوية لتطور مجموعات ألفا سينوكلين السامة في مرض باركنسون هو الطفرات في جين الجلوكوسيريبروسيداز (GBA1).
ينتج الجين بروتينًا مهمًا من أجل الأداء الصحيح للجسيمات الحالة ، وهي أجزاء داخل الخلايا تتفكك وتزيل الجلوكوزيلسيراميد والدهون الأخرى.
أولئك الذين لديهم نسخة طفرة واحدة من GBA1 لديهم مستويات أعلى من المعتاد من الجلوكوزيلسيراميد ولديهم مخاطر أكبر للإصابة بمرض باركنسون.
يمكن أن يؤدي وجود نسختين متحورتين من الجين - واحدة من كل والد - إلى مرض جوشر ، وهو اضطراب نادر حيث تفشل الجسيمات الحالة وتتراكم المركبات الدهنية في الجسم.
ومع ذلك ، على الرغم من أنه من المعروف أن طفرات GBA1 مرتبطة - ربما من خلال تعطيل إزالة الجلوكوزيلسيراميد - بتطوير مجموعات ألفا سينوكلين السامة ، فإن ما لم يكن واضحًا ، حتى الدراسة الجديدة ، هو الآلية الكامنة وراء ذلك.
قد لا يكون تحور GBA1 ضروريًا
وللتحقق من ذلك ، اختبر العلماء آثار دواء يرفع مستويات الجلوكوزيل سيراميد في الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين والمزروعة من خلايا جذعية مأخوذة من المريض. لم يكن للخلايا أشكال متحورة من جين GBA1.
اكتشفوا أنه حتى بدون الجين المتحور ، كان هناك تراكم كبير لعناقيد ألفا سينوكلين السامة في الخلايا العصبية.
يقترح البروفيسور مازولي أن هذا يشير إلى أن تحويل ألفا سينوكلين الطبيعي إلى صورته السامة لا يعتمد بالضرورة على "وجود بروتين GBA1 المتحول ، ولكن الأهم من ذلك انخفاض نشاط وتراكم الجلوكوزيلسيراميد."
مجموعات ألفا سينوكلين المعقدة والسامة
عند إجراء تحقيق عن كثب في تحول ألفا سينوكلين من شكله الطبيعي إلى شكل سام ، اكتشف الفريق أنه لم يكن مجرد الشكل البسيط لألفا سينوكلين - كما كان يعتقد سابقًا - هو الذي تحول إلى كتلة سامة.
بدلاً من ذلك ، كان الجلوكوزيلسيراميد يحول مباشرة الشكل المعقد من ألفا سينوكلين إلى مجموعات سامة. يوضح البروفيسور مازولي: "لقد فوجئنا بأن التجميع السام حدث عن طريق التحويل المباشر لمركب ألفا سينوكلين الكبير".
يتابع قائلاً: "لقد اعتقدنا أن المجمع سيتعين عليه تفكيكه أولاً قبل تكوين تجمعات سامة ، ولكن هذا ليس ما أشارت إليه بياناتنا".
ويقول إن الأدوية المصممة لعلاج مرض جوشر قد تكون إحدى الطرق لاستهداف هذه الآلية.
توفر هذه النتائج أيضًا طريقة لقياس مدى جودة أداء الأدوية في التجارب. في حين أن الهدف من علاج مرض باركنسون هو تقليل مجموعات ألفا سينوكلين ، فإن قياس مستويات البروتين السام في المرضى الأحياء ليس بالأمر السهل.
"من الأسهل بكثير قياس تأثيرات العلاجات التي تغير الجلوكوزيلسيراميد في المرضى ، حيث يمكن قياس الدهون مباشرة من السوائل التي يسهل الوصول إليها ، مثل الدم أو السائل الدماغي النخاعي."
البروفيسور جوزيف مازولي
