سرطان الثدي: قد تعيق السمنة بعض العلاجات
قد تكون السمنة هي السبب في أن بعض أنواع السرطان أصبحت مقاومة للأدوية التي تهدف إلى وقف تكوين الأوعية الدموية الجديدة التي تغذي نمو الورم ، وفقًا لبحث حديث بقيادة مستشفى ماساتشوستس العام في بوسطن.
في ورقة نشرت الآن في المجلة علوم الطب الانتقالي، يشرح الباحثون كيف أن السمنة والعوامل الجزيئية المرتبطة بها قد تعزز مقاومة مثبطات الأوعية الدموية في سرطان الثدي.
يُظهر العلاج المضاد لتولد الأوعية - المصمم لمنع نمو الأوعية الدموية التي تغذي الأورام - نتائج مختلطة في الأشخاص المصابين بسرطان الثدي وسرطانات أخرى.
ومن المعروف أيضًا أن السمنة تزيد من مخاطر الإصابة بأنواع عديدة من السرطان ، بما في ذلك سرطان الثدي.
الدراسة الجديدة هي الأولى التي تظهر وجود صلة بين هاتين "الملاحظة". كما أنه يقدم بعض الأهداف الجزيئية التي قد تحسن الاستجابة للعلاج بمثبطات مضادة لتولد الأوعية.
يشرح المؤلف الرئيسي للدراسة الدكتور جواو إنسيو ، من قسم علاج الأورام بالإشعاع في مستشفى ماساتشوستس العام ، "بشكل جماعي" ، تشير نتائجنا السريرية وقبل السريرية إلى أن السمنة تغذي مقاومة علاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية في سرطان الثدي من خلال إنتاج العديد من العوامل الالتهابية والعوامل المسببة لتولد الأوعية ، اعتمادًا على النوع الفرعي للسرطان ".
ويضيف: "إن استهداف عوامل المقاومة هذه قد يجدد استخدام العلاج المضاد لتولد الأوعية في علاج سرطان الثدي".
تكوين الأوعية الدموية وتثبيطها
تولد الأوعية هو عملية طبيعية في الجسم تعمل على إصلاح الأوعية الدموية وتنموها. بعض الإشارات الكيميائية تحفز العملية وبعض الإشارات الكيميائية تمنعها. عادةً ما يتم الحفاظ على توازن مستويات هذه الأوعية الدموية عند الضرورة وحيثما يكون ذلك ضروريًا.
تلعب هذه العمليات أيضًا دورًا رئيسيًا في الإصابة بالسرطان. لا يمكن للأورام أن تنمو وتنتشر بدون إمدادات دم مخصصة. ومع ذلك ، فإنهم يفعلون ذلك لأنهم يولدون أيضًا إشارات كيميائية تؤدي إلى تكون الأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى نمو الأوعية الدموية التي تحافظ على تغذيتها بالأكسجين والمواد المغذية.
مثبطات تولد الأوعية هي أدوية مصممة للتدخل في الإشارات الكيميائية المتضمنة في تكوين الأوعية. يمنع أحد هذه الأدوية عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ، وهو جزيء يشير إلى نمو أوعية دموية جديدة عندما يرتبط بالبروتينات الموجودة على أسطح الخلايا.
ومع ذلك ، وجد الدكتور إنسيو وزملاؤه أن السمنة "تعزز مقاومة العلاج بمثبطات VEGF" عن طريق تغيير الإشارات الكيميائية في الأورام. وأشاروا إلى أنه يزيد "إنترلوكين 6 [IL-6] وربما أيضًا عامل نمو الخلايا الليفية 2 [FGF-2] في البيئة المكروية للورم."
اكتشف الفريق أيضًا - بمساعدة "نماذج الفئران المصابة بالسرطان مع وبدون السمنة" - أن مقاومة مثبطات VEGF يمكن التغلب عليها باستخدام "العلاج المركب المناسب".
السمنة ، العلاج بمضادات VEGF لسرطان الثدي
بدأ الباحثون تحقيقاتهم بتحليل نتائج تجربة سريرية اختبرت عقار بيفاسيزوماب المضاد لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية بيفاسيزوماب ، مع العلاج الكيميائي وبدونه ، لدى 99 شخصًا مصابين بسرطان الثدي.
أدت النتائج الواعدة من التجارب السريرية المبكرة إلى الموافقة السريعة على الدواء لعلاج سرطان الثدي النقيلي في الولايات المتحدة. ولكن تم سحب الموافقة بعد ذلك بعد أن وجدت الدراسات اللاحقة عدم وجود دليل على فائدة البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل.
أظهرت التجربة التي حقق فيها الدكتور إنسيو وزملاؤه أن عقار بيفاسيزوماب لم يستفد إلا من نسبة صغيرة من الناس.
عندما حلل الباحثون بيانات التجربة ، وجدوا أن الأشخاص الذين كان مؤشر كتلة الجسم (BMI) لديهم 25 أو أعلى - أي إذا وقعوا في فئة الوزن الزائد أو السمنة - كان لديهم أورام أكبر عندما تم تشخيصهم.
في المتوسط ، كان لدى هؤلاء الأشخاص أورام أكبر بنسبة 33 في المائة من أولئك الذين كان مؤشر كتلة الجسم لديهم أقل من 25.
بالإضافة إلى ذلك ، كشفت عينات الأنسجة من الأشخاص الذين لديهم المزيد من الدهون في الجسم أن أورامهم كانت تحتوي على كمية أقل من الدم ، وهو ما يُعرف بأنه يقلل من آثار العلاج الكيميائي.
أظهر الفحص الإضافي أن الأشخاص ذوي مؤشر كتلة الجسم الأعلى لديهم مستويات دوران أعلى من جزيئين: IL-6 ، الذي يعزز الالتهاب ، و FGF-2 ، الذي يعزز تكوين الأوعية.
كان هناك أيضا دليل على أن هذه العوامل كانت موجودة في الخلايا الدهنية والخلايا المجاورة في الأورام.
دور IL-6 و FGF-2 في نماذج الفئران
في المرحلة التالية من الدراسة ، سعى الباحثون لتأكيد هذه النتائج في نماذج الفئران لسرطان الثدي ، سواء مع أو بدون السمنة. استخدموا نموذجين: أحدهما من سرطان الثدي إيجابي لمستقبلات هرمون الاستروجين (ER) ، والآخر لسرطان الثدي الثلاثي السلبي.
ووجدوا ، في حالة الفئران البدينة ، أن البيئات الدقيقة للورم - التي تحتوي على العديد من الخلايا الدهنية وانخفاض مستويات الأكسجين - تستجيب بشكل سيئ للعلاج بمضادات VEGF. علاوة على ذلك ، على المستوى الجزيئي ، اختلفت الاستجابات اعتمادًا على النوع الفرعي لسرطان الثدي.
على سبيل المثال ، في الفئران البدينة المصابة بسرطان الثدي الإيجابي لمستقبل الاستجابة السريعة ، كانت الخلايا الدهنية وبعض أنواع الخلايا المناعية لديها مستويات أعلى من العديد من الجزيئات المؤيدة للالتهابات والمسببة للأوعية - بما في ذلك IL-6.
وجد الباحثون أنه عندما منعوا الإنترلوكين 6 في الفئران البدينة إيجابية ER ، تحسنت استجابات الحيوانات للعلاج المضاد لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية وطابقت تلك الخاصة بالفئران الخالية من الدهون.
من ناحية أخرى ، أظهرت الفئران البدينة المصابة بسرطان الثدي السلبي الثلاثي مستويات أعلى من FGF-2 ولكن ليس من IL-6. في حالتهم ، أدى منع FGF-2 إلى زيادة استجابتهم للعلاج مقارنة بالفئران الخالية من الدهون.
لم يؤد منع أي من هذه الجزيئات في الفئران الخالية من الدهون المصابة بأي نوع من سرطان الثدي إلى تحسين استجابتها للعلاج بمضادات VEGF.
"هذه هي الدراسة الأولى التي تقترح أن الواسمات مثل مؤشر كتلة الجسم يمكن أن تساعد في تخصيص العلاج المضاد لـ VEGF ، مع حصار جزيئات مثل IL-6 أو FGF-2 لمرضى السرطان الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة."
الدكتور جواو إنسيو
لاحظ العلماء أن العديد من مثبطات المسارين متوفرة بالفعل. على سبيل المثال ، لتثبيط FGF-2 في تجاربهم ، استخدموا عقار الميتفورمين المستخدم على نطاق واسع ، والذي كان واعدًا في إبطاء نمو بعض أنواع السرطان.
