مرض الزهايمر: قد يوقف هذا الجسم المضاد إصابة الدماغ
قد تؤدي الأجسام المضادة التي يمكن أن تزيل لويحات البروتين السامة في أدمغة الفئران إلى علاجات توقف تلف الدماغ الناجم عن مرض الزهايمر.
كان هذا هو الاستنتاج الذي توصل إليه الباحثون بعد فحص الأجسام المضادة التي تستهدف بروتين صميم البروتين الشحمي E (APOE) في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر.
أحد الأجسام المضادة التي اختبروها خفضت مستويات اللويحات السامة إلى النصف في أدمغة الفئران.
يقترح الباحثون أيضًا أنه نظرًا لأن الأجسام المضادة تستهدف فقط بروتين APOE في اللويحات ، وليس اللويحات نفسها ، فمن المحتمل أن تسبب تفاعلًا مناعيًا صغيرًا فقط.
ومع ذلك ، يمكن أن تؤدي الاستجابة المناعية الكبيرة إلى التهاب الدماغ.
أبلغ الباحثون النتائج التي توصلوا إليها في ورقة على وشك أن تُنشر في مجلة التحقيقات السريرية.
داء الزهايمر يدمر خلايا الدماغ
يقتل مرض الزهايمر الخلايا العصبية ، أو خلايا الدماغ ، ويؤدي تدريجيًا إلى تآكل قدرتنا على التذكر والتفكير وإجراء محادثة واتخاذ القرارات والاعتناء بأنفسنا.
إنه النوع الرئيسي من الخرف والسبب الرئيسي السادس للوفاة في الولايات المتحدة ، حيث يوجد 5.7 مليون شخص يعيشون مع المرض.
مع تقدم سكان الولايات المتحدة في العمر ، من المقرر أن ينمو عبء مرض الزهايمر وأنواع الخرف الأخرى من 277 مليار دولار إلى 1.1 تريليون دولار بين عامي 2018 و 2050.
بينما من المعروف أن التغيرات في أنسجة المخ تحدث قبل ظهور الأعراض السلوكية لمرض الزهايمر ، إلا أنه ليس من الواضح ما الذي يسبب المرض ولا يوجد حاليًا علاج أو علاج يبطئه بشكل فعال.
مع تقدم المرض ، فإنه يعطل عملية التمثيل الغذائي والإصلاح والتواصل داخل خلايا الدماغ وفيما بينها ، مما يتسبب في توقفها عن العمل والموت تدريجيًا.
لويحات البروتين السامة
من خلال فحص أنسجة المخ من الأشخاص الذين أصيبوا بمرض الزهايمر عند وفاتهم ، تعلم الباحثون الكثير عن التغيرات الجزيئية والبيولوجية التي تحدث مع تقدم المرض.
تتمثل إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر في ترسبات أو لويحات من البروتين الذي يتراكم خارج خلايا الدماغ ويعطل وظائفها.
المكون الرئيسي للويحات هو شظايا من بروتين طليعة الأميلويد الطبيعي ، أحدها - يسمى بيتا أميلويد 42 - يعتبر سامًا بشكل خاص لخلايا الدماغ.
يشرح كبير مؤلفي الدراسة ديفيد هولتزمان ، وهو أستاذ ورئيس قسم طب الأعصاب في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس بولاية ميزوري: "كثير من الناس" ، "يتراكم الأميلويد على مدار سنوات عديدة ، ويمكن للدماغ فقط" ر التخلص منه ".
يحرص البروفيسور هولتزمان وفريقه على إيجاد طريقة لإزالة اللويحات من الدماغ ، ويفضل أن يكون ذلك قبل أن تتاح لهم فرصة إلحاق الضرر الذي يعطل وظائف الدماغ.
استهداف بروتين APOE
يعد حمل نوع من جين APOE أحد أقوى عوامل الخطر للإصابة بمرض الزهايمر.
إن حمل متغير يزيد من خطر الإصابة بمرض يختلف عن وراثة المرض. قد يكون لدى بعض الأشخاص النوع الأكثر خطورة من الجين ولا يصابون بالمرض أبدًا.
يقوم جين APOE بتوجيه الخلايا حول كيفية صنع بروتين APOE ، والذي يتحد بعد ذلك مع الدهون لإنتاج البروتينات الدهنية التي تساعد على حمل الكوليسترول والدهون الأخرى في الدم. هذا مهم للحفاظ على صحة الأوعية الدموية والوقاية من أمراض القلب والأوعية الدموية.
ومع ذلك ، فإن حمل الإصدار e4 من APOE يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر. في حين أنه ليس من الواضح كيف يرتبط هذا بسبب المرض ، فقد وجد العلماء أنه مرتبط بوجود المزيد من لويحات الأميلويد في الدماغ. تحتوي لويحات الأميلويد أيضًا على كميات صغيرة من بروتين APOE.
في العمل السابق ، أظهر البروفيسور هولتزمان وزملاؤه كيف أن جزيءًا قائمًا على الحمض النووي يُعرف باسم "قليل النوكليوتيد المضاد للحساسية" - والذي يتداخل مع إنتاج بروتين APOE - يخفض الضرر الدماغي إلى النصف في نموذج فأر مصاب بمرض الزهايمر.
ومع ذلك ، في حين أن تقليل الضرر الذي تسببه اللويحات يعد إنجازًا مهمًا ، إلا أن أفضل واحد هو التخلص منها تمامًا. هذا هو السبب في أن الفريق بدأ في الدراسة الجديدة.
استهداف بروتين APOE بالأجسام المضادة
عندما اكتشفوا كيف يمكن أن تساعد الأجسام المضادة ، اكتشف الباحثون أن هناك مجموعة منها مرتبطة ببروتين APOE. هذا إجراء يستدعي الخلايا المناعية الحراسة للتخلص من الجسم المضاد والبروتين المرتبط به.
قادهم هذا إلى التساؤل عما إذا كان استدعاء الخلايا المناعية لحمل الأجسام المضادة المرتبطة ببروتين APOE في اللويحات قد يدفعهم أيضًا إلى التخلص من بروتين الأميلويد السام أم لا.
قرروا اختبار الفكرة على الفئران التي حملت جين APOE بشريًا وتمت هندستها وراثيًا لتطوير لويحات أميلويد سامة.
طور الباحثون مجموعة من الأجسام المضادة التي يمكنها التعرف على بروتين APOE البشري والتعلق به.
وضعوا الفئران في مجموعات مختلفة وأعطوها حقنة أسبوعية. تلقت كل مجموعة جسمًا مضادًا مختلفًا ، وحصلت مجموعة واحدة على دواء وهمي. استمر هذا لمدة 6 أسابيع ، وبعد ذلك الوقت فحص الباحثون أدمغة الفئران.
أظهرت النتائج أن مستويات البلاك انخفضت إلى النصف في مجموعة الفئران التي تلقت جسمًا مضادًا يسمى HAE-4.
وجد الباحثون أيضًا أن الجسم المضاد يؤثر فقط على بروتين APOE في الدماغ. لا يؤثر على المستويات في الدم. كانت هذه نتيجة مهمة - وإن كانت غامضة إلى حد ما - نظرًا للدور المهم الذي يلعبه بروتين APOE في نقل الدهون والكوليسترول بالدم.
احتمالية تقليل الآثار الجانبية
عندما أجروا مزيدًا من البحث ، وجد الباحثون أن بنية البروتين APOE في لويحات الدماغ تختلف عن تلك الموجودة في بروتين APOE في الدم.
يوضح البروفيسور هولتزمان أن "الجسم المضاد HAE-4 يتعرف فقط على الشكل الذي وجد مرتبطًا باللويحات في الدماغ".
تجارب الأجسام المضادة التي قد تزيل اللويحات جارية بالفعل. ومع ذلك ، يشير الباحثون إلى أن العديد من هذه الأجسام المضادة ترتبط بمعظم الجزيئات الموجودة في الرواسب السامة. لذلك ، قد تؤدي إلى تفاعل مناعي كبير يؤدي إلى التهاب الدماغ.
يقول البروفيسور هولتزمان إن أملهم هو أنه باستخدام الأجسام المضادة التي ترتبط فقط ببروتين APOE في الدماغ ، قد ينجحون في إزالة اللويحات ، ولكن بسبب "تنشيط أقل للمناعة [...] قد لا نرى الجانب غير المرغوب فيه تأثيرات."
يشرع هو وزملاؤه الآن في إجراء مزيد من الأبحاث لاكتشاف الأجسام المضادة التي لها نفس التأثير الذي رأوه في الفئران وهي آمنة للاستخدام على البشر.
"من خلال إزالة اللويحات ، إذا بدأنا مبكرًا بما فيه الكفاية ، فقد نتمكن من إيقاف التغييرات في الدماغ التي تؤدي إلى النسيان والارتباك والتدهور المعرفي."
البروفيسور ديفيد هولتزمان
أعلن بعض المؤلفين عن مصالحهم في براءة اختراع مقدمة بالاشتراك مع شركة Denali Therapeutics ، التي ساعدت في تطوير الأجسام المضادة ومولت الدراسة جزئيًا. يستشير البروفيسور هولتزمان أيضًا الشركة ، كما يفعل مع العديد من شركات التكنولوجيا الحيوية الأخرى.
