اللوكيميا: هل تؤثر الجينات في كيفية استجابة الناس للعلاج؟
يتطور ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، أو السرطان الذي يؤثر على نخاع العظام ، بمعدل سريع. أسبابه ليست مفهومة جيدا بعد. العلاج الشائع لهذا النوع من سرطان الدم هو العلاج الكيميائي ، لكن بعض الناس يستجيبون له بشكل أفضل من غيرهم. دراسة جديدة تشرح سبب ذلك.
وفقًا لدراسة حديثة - تظهر نتائجها الآن في المجلة انسايت JCI - نهج العلاج الكيميائي لسرطان الدم النخاعي الحاد (AML) لديه معدل استجابة 40-70 في المئة.
ومع ذلك ، "أكثر من نصف المرضى ينتكسون في غضون 3 سنوات."
ما الذي يجعل بعض الأفراد يستجيبون بشكل أفضل للعلاج ، ومن هم أقل عرضة للانتكاس بعد العلاج؟
أفاد مؤلف الدراسة الأول الدكتور إيروم خان وزملاؤه من جامعة إلينوي في شيكاغو (UIC) أن حوالي ثلث الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) لديهم نوع معين من الجين يسمى NPM1 ، وهؤلاء الأشخاص لديهم استجابة أفضل. للعلاج.
أظهر الباحثون في دراستهم كيف تفيد طفرة NPM1 الأشخاص المصابين بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) ، ويناقشون كيف يمكن أن تؤدي نتائجهم إلى علاج أفضل وأكثر كفاءة لهذه الحالة.
طفرة جينية رئيسية
كما أوضح الباحثون ، تم رصد العلاقة بين الطفرة الجينية NPM1 ومعدلات الاستجابة المحسنة لأول مرة من قبل الباحث UIC Andrei Gartel وزملاؤه في دراسات سابقة.
يقوم NPM1 بتشفير البروتين الذي يحمل نفس الاسم ، والذي بدوره ينظم نشاط بروتين آخر ويؤثر على موضعه المعروف باسم FOXM1. عادة ، يحافظ البروتين NPM1 على FOXM1 في نوى الخلايا.
في الخلايا السرطانية ، يسمح هذا لـ FOXM1 بتنشيط بعض الجينات المسرطنة ، أو الجينات التي تلعب دورًا في نمو السرطان عندما يكون نشطًا. غالبًا ما يرى الأشخاص الذين لديهم مستويات مرتفعة جدًا من FOXM1 نتائج أسوأ بعد العلاج.
ومع ذلك ، في الأفراد الذين لديهم طفرة معينة في الجين NPM1 ، يتم "دفع" FOXM1 خارج نواة الخلية - حيث يمكن أن يؤثر على نشاط الجين - وإلى السيتوبلازم ، وبالتالي ضمان أن هذا البروتين "معزول" وغير قادر على التفاعل مع المسرطنة.
هذا يعني أن الأشخاص الذين لديهم طفرة جينية NPM1 يستجيبون بشكل أفضل للعلاج الكيميائي ، فضلاً عن تجربة نتائج أفضل على المدى الطويل.
نتيجة لهذه النتائج ، افترض باحثو UIC أنه إذا تمكنوا من استهداف وحظر FOXM1 لدى الأشخاص المصابين بمرض AML الذين ليس لديهم المتغير الجيني المفيد NPM1 ، فقد يتمكنون من تحسين استجابات هؤلاء الأفراد للعلاج الكيميائي.
كيف يؤثر بروتين واحد على الإنذار
في الدراسة الجديدة ، قرر خان وجارتيل وزملاؤه إلقاء نظرة فاحصة على آليات البروتين NPM1 و FOXM1 في حالات AML. أولاً ، قاموا بجمع وتحليل عينات من خلايا نخاع العظام من 77 شخصًا تم تشخيصهم بهذه الحالة.
أكد تحليل الباحثين أن وجود FOXM1 في نواة الخلية كان مرتبطًا باستجابة ضعيفة للعلاج الكيميائي.
"عندما نظرنا بعد ذلك في السجلات الطبية للمرضى ، رأينا أن أولئك الذين لديهم FOXM1 الموجود في نواة خلايا السرطان لديهم نتائج علاج أسوأ ، ومعدلات أعلى لمقاومة العلاج الكيميائي ، ومعدلات بقاء أقل مقارنة بالمرضى الذين ليس لديهم FOXM1 الموجود في النواة . "
دكتور ايروم خان
كما اختبروا هذه النتائج في نموذج فأر لسرطان الدم ، مع القوارض المصممة لإنتاج المزيد من FOXM1 ، مما يحفز تطور هذا المرض.
عندما عولجت هذه الفئران بسيتارابين ، وهو دواء للعلاج الكيميائي يستخدم بشكل متكرر في علاج ابيضاض الدم النقوي الحاد ، لاحظ الباحثون أن هذه الحيوانات استجابت بشكل أقل للعلاج ، مقارنة بمجموعة تحكم من القوارض المصابة بسرطان الدم ولكن بمستويات FOXM1 طبيعية.
يقول خان: "تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن الإفراط في التعبير عن FOXM1 يؤدي مباشرة إلى مقاومة كيميائية [مقاومة العلاج الكيميائي] ، وهو ما يتطابق مع ما رأيناه في تحليلنا لمستويات FOXM1 لدى المرضى ونتائج علاجهم".
البحث عن علاج أفضل
أخيرًا ، استخدم فريق البحث تجارب في المختبر على خلايا AML لاختبار فعالية عقار جديد - ixazomib ، والذي يستخدم حاليًا لعلاج المايلوما المتعددة ، وهو نوع من سرطان الدم - في علاج سرطان الدم النخاعي.
رأى الباحثون أن ixazomib أظهر نتائج واعدة ، خاصة أنه منع نشاط FOXM1 داخل الخلايا.
أيضًا ، عندما عالج خان وزملاؤه خلايا AML بكل من ixazomib وأدوية العلاج الكيميائي المستخدمة عادةً لمعالجة ابيضاض الدم النخاعي - مثل السيتارابين والأنثراسيكلين - ماتت الخلايا السرطانية بمعدل أعلى بكثير ، مقارنةً بالعلاج الكيميائي القياسي فقط.
يوضح Gartel أن "Ixazomib أنتج استجابة علاج كيميائي متآزرة عند إضافته إلى العلاج الكيميائي القياسي" ، مضيفًا: "نعتقد أن سبب ذلك هو تثبيط ixazomib لنشاط FOXM1."
بدوره ، يشدد خان على أن "هناك حاجة حقيقية لم تتم تلبيتها لطرق جديدة للتغلب على مقاومة العلاج الكيميائي التي غالبًا ما يواجهها المرضى الذين ليس لديهم هذه الطفرة المفيدة."
هذا هو السبب في أن الباحثين يهدفون إلى اختبار إستراتيجيتهم الجديدة للأدوية المركبة بشكل أكبر ، على أمل أن يتمكنوا في المستقبل من تطبيقها على الأفراد المصابين بابيضاض الدم النقوي الحاد (AML) واستجابة ضعيفة للعلاجات المنتظمة.
يقول خان: "يجب أن تؤدي الأدوية التي تثبط FOXM1 مع العلاج القياسي ، مثل ixazomib ، إلى نتائج أفضل ، لكن التجارب السريرية ستكون ضرورية في النهاية لإثبات هذه النظرية".
