السرطان: تم العثور على هدف جديد للأورام المقاومة للأدوية
الراباميسين والأدوية التي تتصرف على هذا النحو لها تأثير محدود ضد العديد من السرطانات لأن أورامها تقاومها. الآن ، يمكن أن يؤدي اكتشاف آلية نمو الخلايا إلى عقاقير جديدة تتغلب على هذه المقاومة في بعض أنواع السرطان.
تتضمن الآلية مركبًا بروتينيًا غير معروف سابقًا يسمى هدف الثدييات لمركب رابامايسين 3 (mTORC3).
صادفها العلماء في مستشفى سانت جود لأبحاث الأطفال في ممفيس بولاية تينيسي بالصدفة عندما كانوا يجرون تجربة.
دراستهم هي موضوع بحث يتم عرضه الآن في المجلة تقدم العلم.
يوضح كبير مؤلفي الدراسة جيرارد جروسفيلد ، رئيس قسم الجينات في المستشفى ، أن "هذا المجمع الجديد لم يظهر على شاشة الرادار لأي شخص ، على الرغم من أن مجمعات mTOR قد تمت دراستها على مدار الـ 25 عامًا الماضية".
يصف هو وفريقه النتيجة بأنها "نقلة نوعية" في فهمنا لآلية نمو الخلية المهمة ويعلنون أنها تقدم "هدفًا جديدًا لتطوير الأدوية المضادة للسرطان".
منظم نمو الخلايا
يلعب هدف إنزيم الثدييات (أو الميكانيكي) للراباميسين (mTOR) دورًا رئيسيًا في التحكم في عمليات الخلية الحاسمة ؛ ينظم النمو ويبقيه في حالة توازن.
يظهر التنشيط غير الطبيعي لـ mTOR كعامل في "عدد متزايد" من الأمراض ؛ بالإضافة إلى السرطان ، يشمل ذلك التنكس العصبي ، ومرض السكري من النوع 2 ، والسمنة.
في حالة السرطان ، يؤدي تنشيط mTOR غير الطبيعي إلى تعزيز نمو الورم. تم تصميم Rapamycin ، وكذلك الأدوية التي تعمل مثله - المعروفة باسم rapalogs - لوقف هذا عن طريق منع mTOR.
ومع ذلك ، فإن معظم نباتات الرابالوغ لها تأثير محدود في السرطان لأن الخلايا السرطانية تقاومها.
كشف العلماء بالفعل أن mTOR يمارس تأثيره الواسع من داخل مجمعين بروتينيين كبيرين: mTORC1 و mTORC2.
ومع ذلك ، وجد جروسفيلد وفريقه مؤخرًا أدلة تشير إلى أنه قد يكون هناك مركب بروتين mTOR ثالث ، وأن بروتين عامل النسخ المسمى ETV7 قد جمعه.
كشفت التجربة التي اقترحت هذا أيضًا أن فرط نشاط ETV7 كان مرتبطًا بفرط نشاط mTOR.
يجمع ETV7 mTORC3
من خلال البحث في عدة مصادر لبيانات السرطان الجيني ، كشف الباحثون أن ETV7 كان مفرط التعبير بشكل غير طبيعي في نسبة كبيرة من الحالات في عدة أنواع من السرطان.
وجد الفريق فرط إفراز ETV7 ، على سبيل المثال ، في ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد ، و "الأورام الصلبة للأطفال" ، وهو نوع من أورام دماغ الأطفال تسمى الورم الأرومي النخاعي ، وسرطان الكبد.
بعد ذلك ، أجروا اختبارات زراعة الخلايا ووجدوا أن ETV7 تسبب في زيادة نشاط mTOR ، وأن هذا يسرع نمو الخلايا.
ومع ذلك ، تحير العلماء من حقيقة أن ETV7 لا يبدو أنه يفعل ذلك كجزء من مجمعات البروتين mTORC1 أو mTORC2.
في النهاية ، بعد مجموعة أخرى من التجارب ، اكتشفوا أن ETV7 كان ينظم تجميع مركب بروتين mTOR مميز أطلقوا عليه اسم mTORC3.
إزالة مقاومة الراباميسين
أكدت هذه التجارب أن mTORC1 و mTORC2 لا يحتويان على ETV7 وأظهرت أن mTORC3 كان مقاومًا تمامًا للراباميسين.
ثم أوضح العلماء أن حذف ETV7 من الخلايا السرطانية المقاومة للراباميسين جعلها عرضة للعقار.
أظهرت مجموعة أخيرة من الاختبارات التي أجريت على الفئران المعدلة وراثيًا لتطوير أورام في عضلاتها أن إنتاج بروتين mTORC3 يجعل الأورام أكثر عدوانية ويسرع نموها.
يخطط الباحثون الآن للعثور على الأدوية التي تحجب mTORC3 من خلال استهداف ETV7. يقترحون أن الجمع بين مثل هذا الدواء وتلك التي تستهدف mTORC1 و mTORC2 يمكن أن يجعل العديد من السرطانات عرضة للرابالوج التي تقاومها.
"لقد طورنا بيانات قوية لوجود mTORC3 ، ونحن نسعى الآن لعزل وتحديد مكونات المجمع."
جيرارد سي جروسفيلد
