مرض باركنسون: هل يمكن أن يكون هذا "الحلقة المفقودة" سببًا؟
حدد العلماء الآن عملية خلوية خاطئة قد تكون شائعة في أشكال مختلفة من مرض باركنسون ، واقترحوا آلية يمكن من خلالها أن تؤدي إلى المرض.
تتضمن هذه العملية مجموعة من الدهون أو الجزيئات الدهنية تسمى سيراميد ، والتي توجد في أغشية الخلايا وتلعب أدوارًا مهمة في وظيفتها وبنيتها.
ورقة منشورة الآن في المجلة استقلاب الخلية يصف كيف قام الفريق - في كلية بايلور للطب في هيوستن ، تكساس - باكتشاف غير متوقع في نموذج ذبابة الفاكهة لحالة جينية معيبة تشبه أعراض مرض باركنسون.
حددت الدراسات السابقة الجينات وعيوب الخلايا المرتبطة بمرض باركنسون واضطرابات الدماغ الأخرى ذات الأعراض المماثلة. يقترح الباحثون أن السيراميد هو "الحلقة المفقودة" بدلاً من الربط بينهم.
يقول كبير مؤلفي الدراسة هوغو جي بيلين ، أستاذ علم الوراثة الجزيئية والبشرية وعلم الأعصاب في كلية بايلور للطب ، إن "العديد من الجينات" ارتبطت بمرض باركنسون أو بأمراض شبيهة بمرض باركنسون. ومع ذلك ، لا يزال هناك القليل من الفهم لكيفية تسبب هذه الجينات في هذه الحالات ".
مرض باركنسون ومرض باركنسون
يؤثر مرض باركنسون على الحركة وسيزداد سوءًا بمرور الوقت. تشمل أعراضه النموذجية الهزات وتيبس العضلات والبطء. يمكن أن يكون لها أيضًا أعراض غير حركية ، مثل اضطراب النوم والاكتئاب والقلق والتعب.
يوجد حوالي 10 ملايين شخص حول العالم مصابون بمرض باركنسون ، منهم مليون يعيشون في الولايات المتحدة.
في حين أن المرض يصيب في الغالب بعد سن الخمسين ، هناك شكل يسمى البداية المبكرة لمرض باركنسون الذي يتطور لدى الشباب.
يتطور المرض بسبب تدمير الخلايا العصبية أو الخلايا العصبية في جزء من الدماغ يتحكم في الحركة. تنتج الخلايا مادة كيميائية تسمى الدوبامين تنقل الرسائل بين الدماغ وبقية الجسم والتي تعتبر مهمة للتحكم في الحركة.
الشلل الرعاش هو مصطلح عام للحالات التي تنتج أعراضًا مشابهة لتلك الخاصة بمرض باركنسون ، ولا سيما بطء الحركة ، أو بطء الحركة ، وهي "السمة المميزة". مرض باركنسون هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض باركنسون.
نموذج ذبابة الفاكهة لمرض باركنسون
بدأت الدراسة بالبحث في الجين البشري PLA2GA6. من المعروف أن طفرات الجين تسبب مرض باركنسون واضطرابات أخرى تشمل فقدان أنسجة المخ.
أظهرت الدراسات السابقة أن الجين يحتوي على تعليمات لصنع إنزيم يسمى فسفوليباز. يعمل الإنزيم على الدهون الفوسفورية ، وهي مجموعة من الدهون معروفة بأنها مكونات مهمة في الجهاز العصبي ، ولكن بصرف النظر عن ذلك ، لا يُعرف الكثير عنها.
لدراسة آثار PLA2GA6 في الخلايا ، استخدم الباحثون نموذج ذبابة الفاكهة لمرض باركنسون الذي يتم إجراؤه عن طريق الإسكات iPLA2-VIA، وهو مكافئ الذبابة للجين البشري.
عاش الذباب الذي يفتقر إلى الجين ثلث طول الذباب الطبيعي ، وأظهرت خلاياها سمات مشابهة للخلايا البشرية ذات PLA2G6 الطفرات.
أكد الباحثون أيضًا ، تماشياً مع الدراسات السابقة ، أن الذباب الطافرة الشباب يتمتعون بصحة جيدة ، لكنهم تطوروا تدريجياً في التنكس العصبي مع تقدمهم في العمر.
قصور الجهاز العصبي
ووجدوا أيضًا أن نقص الجين كان له تأثيران آخران على الذباب: فقد استغرقوا وقتًا أطول للتعافي من التأثيرات الجسدية ، وأظهروا أيضًا مشاكل تقدمية في الاستجابة البصرية. كلا التأثيرين يشير إلى وجود قصور في الجهاز العصبي.
عندما فحصوا الخلايا العصبية في عيون الذباب الطافرة بالمجهر الإلكتروني ، وجد العلماء أن أغشيتها تحتوي على "شوائب" أو كتل غير طبيعية لم تكن موجودة في الذباب الطبيعي.
وجدوا أيضًا العديد من التشوهات الأخرى ، بما في ذلك الميتوكوندريا المشوهة والليزوزومات الكبيرة بشكل غير طبيعي. الميتوكوندريا هي مقصورات داخل الخلايا تنتج الطاقة للخلية. غالبًا ما توجد تشوهات في الميتوكوندريا في مرض باركنسون.
الليزوزومات هي نوع آخر من المقصورات داخل الخلايا التي تعمل كمراكز إعادة تدوير لمواد الخلايا البالية ، بما في ذلك الأغشية.
عند النظر إلى هذه النتائج معًا ، فإنها تشير إلى "أن iPLA2-VIA الجين مهم للحفاظ على بنية الغشاء وشكله المناسبين ، "يلاحظ البروفيسور بيلين.
افترض الباحثون ذلك لأن iPLA2-VIA يقدم الجين تعليمات لصنع الإنزيم الذي يعمل على الفوسفوليبيد ، وسيجدون مشاكل مع الفوسفوليبيد في الذباب بدون الجين. هذا من شأنه أن يفسر النتائج.
دور سيراميد
ومع ذلك ، ولدهشتهم ، لم يجد الباحثون ما توقعوه. تتصرف الفسفوليبيدات في الذباب الطافرة بشكل طبيعي.
لذلك ، حولوا انتباههم إلى الدهون الأخرى ، وهذا عندما لاحظوا مستويات عالية بشكل غير طبيعي من السيراميد في الملفات التي تفتقر إلى iPLA2-VIA الجين.
ثم قاموا بإعطاء بعض أدوية الذباب الطافرة التي تمنع إنتاج السيراميد. وجد الفريق أنه ، مقارنة بالذباب الطافرة غير المعالجة ، لم يكن لدى الذباب المتحور المعالج مستويات أقل من السيراميد في خلاياهم فحسب ، بل أظهروا أيضًا أعراضًا منخفضة للتنكس العصبي والعديد من أوجه القصور الأخرى في الجهاز العصبي. تحتوي خلاياهم أيضًا على عدد أقل من التشوهات في الجسيمات الحالة.
كشفت التحقيقات الإضافية أن المشكلة تكمن في استعادة وإعادة تدوير الدهون في سيراميد. عنصر خلوي آخر يسمى retromer يكتشف ويستخلص الدهون قبل أن تدخل الجسيمات الحالة لإعادة التدوير ويرسلها إلى الأغشية. إذا لم يتم استخلاص الدهون ، ينتهي الأمر بإعادة تدويرها لإنتاج المزيد من السيراميد.
إذا لم يعمل retromer بشكل صحيح ، فستزيد مستويات السيراميد ، مما يتسبب في تصلب أغشية الخلايا. يؤدي هذا إلى إنشاء حلقة مفرغة تزيد من تعطيل الريترومر ، مما يتسبب في زيادة أخرى في مستويات السيراميد. في النهاية ، يتسبب هذا في حدوث تنكس عصبي.
روابط أخرى و alpha-synuclein
في جزء آخر من الدراسة ، أكد الفريق أن الذباب الطافرة لديها مستويات أقل من بروتينات retromer المسماة VPS35 و VPS26. في الذباب الطبيعي ، ترتبط هذه البروتينات ببروتين iPLA2-VIA وتساعد على استقرار وظيفة retromer.
أظهرت اختبارات أخرى أن تحسين وظيفة retromer أدى إلى انخفاض في العيوب التي لوحظت في ذباب الفاكهة الطافرة التي تفتقر إلى iPLA2-VIA الجين. يلاحظ البروفيسور بيلن "من المثير للاهتمام" أن الطفرات في Vps35 الجين يسبب أيضًا مرض باركنسون ".
قام الباحثون بتكرار النتائج باستخدام خلايا دماغ حيوانية نمت في المختبر. ووجدوا أيضًا أن المستويات العالية من البروتين الموجود غالبًا في الدماغ في مرض باركنسون ، المسمى ألفا سينوكلين ، يسبب أيضًا خللًا في وظيفة retromer ، وليزوزومات كبيرة ، وارتفاع مستويات السيراميد.
يقترح الباحثون أن النتائج التي توصلوا إليها تكشف عن وجود صلة جديدة بين السمات غير المترابطة سابقًا لمرض باركنسون.
"نعتقد أن عملنا مهم لأنه يشير إلى آلية محتملة تؤدي إلى مرض باركنسون وربما مرض باركنسون."
البروفيسور هوغو جي بيلين
