قد يعالج الدواء التجريبي السرطانات "غير القابلة للعلاج"

يصعب علاج العديد من أنواع السرطان لأنها تشترك في مسار إشارات خلوية معيب يصعب جدًا استهدافه. هل يمكن أن يكون عقار تجريبي جديد على وشك إجراء تجارب بشرية هو الاختراق الذي تمس الحاجة إليه؟

يمكن أن يكون عقار تجريبي جديد تقدمًا مهمًا في علاج السرطان.

يُطلق على مسار الإشارات الخلوية اسم RAS / MAPK ويؤثر على العديد من وظائف الخلية بما في ذلك النمو والانقسام والموت. يعاني حوالي نصف حالات السرطان - في مجموعة من الأنسجة المختلفة - من عيوب في هذا المسار.

الآن ، حدد الباحثون في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو (UCSF) و Revolution Medicines في ريدوود سيتي ، كاليفورنيا ، نهجًا جديدًا لاستهداف مسار RAS / MAPK ، والذي يُسمى أيضًا مسار MAPK / ERK.

في ورقة دراسية منشورة الآن في المجلة بيولوجيا خلية الطبيعة، يصفون كيف "فصل" عقار تجريبي بشكل فعال المسار من إشارات النمو التي تصل إلى الخلية.

المركب ، الذي يسمونه RMC-4550 ، يبطئ بشكل كبير من تطور السرطان في خطوط الخلايا المختبرية من البنكرياس والرئة والجلد وسرطان القولون ، وكذلك في أورام الرئة البشرية التي نمت في الفئران.

يقول كبير مؤلفي الدراسة الدكتور تريفير جي بيفونا ، اختصاصي الأورام السريري في UCSF Health ، إن "RAS / MAPK" هو أحد أهم مسارات إشارات السرطان ، ولكن حتى الآن ، انتهت معظم محاولات تطوير عقاقير موجهة ضد هذا المسار في بالفشل."

في الواقع ، أثبت البحث عن الأدوية التي تستهدف المسار تحديًا كبيرًا لدرجة أن بعض العلماء شبهه بالسعي وراء "الكأس المقدسة" لعلاج السرطان ، كما يلاحظ.

السرطان والإشارات الخلوية

ينشأ السرطان عندما تنمو الخلايا بشكل غير طبيعي وتشكل كتلة تعرف باسم الورم. قد يبقى الورم في مكانه - أي يبقى "في مكانه" - أو يمكن أن يصبح غازيًا وينمو في الأعضاء والأنسجة المجاورة.

يمكن للخلايا أيضًا أن تنفصل عن الورم الأساسي ، وتهاجر عبر الدم والأوعية الليمفاوية ، وتؤسس أورامًا ثانوية في أجزاء أخرى من الجسم. هذه العملية تسمى نمو ثانوي لورم خبيث. تحمل خلايا الأورام النقيلية بصمات الورم الرئيسي.

مع نمو الأورام ، فإنها تعطل الأنسجة والأعضاء السليمة وتهدد في النهاية قدرتها على الحفاظ على الحياة.

تؤدي التغييرات في الجينات والعوامل التي تؤثر على سلوكهم إلى عملية السرطان المعقدة. بعض التعديلات "تعيين مسارات الإشارات" التي تؤثر على نمو الخلايا وانقسامها وحركتها ومصيرها.

RAS / MAPK هو مثل هذا المسار ، ويبدأ بإشارة "منبع" تصل من خارج الخلية. عندما يكتشف بروتين سطح الخلية المرتبط ، أو المستقبل ، الإشارة ، فإنه سيطلق بروتين خلوي داخلي يسمى RAS.

ثم ينشط RAS سلسلة من التفاعلات الجزيئية التي تطلق بروتينات أخرى ، بما في ذلك RAF و MEK و MAPK.

المسار عبارة عن سلسلة من الأحداث الجزيئية التي تتحكم في العديد من العمليات الجينية "النهائية" التي تعزز النمو عن طريق تشغيل الجينات وإيقافها.

بينما يحدث هذا ، فإن مجموعة أخرى من البروتينات تسمى مثبطات الورم تحافظ على المسار تحت السيطرة حتى لا يخرج النمو عن السيطرة. NF1 هو مثل هذا البروتين.

استهداف مسار RAS / MAPK

تنشأ السرطانات التي تنطوي على مسار RAS / MAPK عندما تزعزع المتغيرات في واحد أو أكثر من البروتينات المتضمنة سلسلة الأحداث الجزيئية وتتسبب في خروج الخلايا عن السيطرة.

لاحظ المؤلفون أن هذه المتغيرات ، أو "التغيرات السرطانية" ، "تدفع نمو طيف واسع من السرطانات."

لم يكن هناك نجاح كبير في تطوير الأدوية التي تستهدف عيوبًا معينة في مسار RAS / MAPK نفسه أو في نتائجها النهائية.

تتضمن بعض أسباب ذلك حقيقة أنه من الصعب استهداف العيوب بالأدوية ، وأن السرطانات تصبح بسرعة مقاومة للأدوية التي تعمل وتجد قريبًا طريقًا بديلًا عبر المسار.

لبعض الوقت ، كان يعتقد أن العيوب المعرضة للسرطان في RAS / MAPK تتعلق بواحد أو أكثر من البروتينات التي تعزز النمو الزائد.

ومع ذلك ، يوضح الدكتور بيفونا أنه في الآونة الأخيرة ، اكتشف الباحثون أن السبب قد يكون أن الطفرات المعرضة للسرطان تجعل بعض البروتينات في السلسلة تصبح أكثر حساسية لإشارات النمو. يشبه ذلك بـ "رفع الصوت" على المسار بأكمله.

لذلك ، تساءل هو وزملاؤه عما إذا كان سد المسار من مصدره قد يكون استراتيجية أفضل لوقف نمو السرطان. هذا ما أثبتته دراستهم بشكل أساسي.

استهداف SHP2 "يفتح" المسار

من خلال العمل مع شركة Revolution Medicines - التي مولت الدراسة جزئيًا وطوّرت العقار التجريبي - أظهر فريق UCSF أنهم يستطيعون وقف نمو العديد من السرطانات من خلال استهداف إنزيم يسمى SHP2.

SHP2 هو "جزيء سقالة" يلعب دورًا رئيسيًا في بداية مسار RAS / MAK. يسمح لبروتين المستقبل بتحفيز RAS.

يؤدي حظر SHP2 إلى فصل المسار بشكل فعال عن إشارات النمو الخارجية.

اختبر الباحثون تأثير RMC-4550 على عشرات خطوط الخلايا السرطانية مع بروتينات متحولة مختلفة يُعتقد أنها حساسة لإشارات النمو الخارجية. وتشمل هذه الطفرات من الفئة 3 BRAF ، وبعض طفرات KRAS ، والطفرات التي تستنفد الكابت الورم NF1.

ووجدوا أن خلايا سرطان الرئة والقولون والبنكرياس وسرطان الجلد التي تحمل هذه الطفرات استجابت للمركب. لقد أدى إلى إبطاء نمو السرطان في هذه الخلايا ، وفي بعض الحالات ، قتل الخلايا.

أوقف الدواء أورام الفئران أو قلصها

أخيرًا ، اختبروا العقار التجريبي في أورام سرطان الرئة البشرية التي نمت في الفئران. استخدموا خمسة نماذج مختلفة من الفئران لسرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة.

كان لكل من سرطانات الرئة إحدى الطفرات التي حددها الفريق في تجارب الخط الخلوي السابقة.

أظهرت النتائج أن المركب إما أوقف نمو الورم أو تسبب في تقلص الأورام ، مع تعرض الحيوانات "لأعراض جانبية قليلة".

هناك خطط لإجراء تجارب بشرية في وقت لاحق من هذا العام لاختبار فعالية وسلامة مثبط SHP2 المسمى RMC-4630.

"الآن ، ولأول مرة ، نعتقد أن لدينا استراتيجية عامة يمكن أن تعمل ضد مجموعة فرعية من السرطانات التي تحركها RAS / MAPK."

الدكتور تريفير ج بيفونا

none:  القلب والأوعية الدموية - أمراض القلب اضطرابات الاكل المسالك البولية - أمراض الكلى