هُزمت استراتيجية بقاء الخلايا السرطانية بنهج جديد
تقاوم بعض أنواع السرطان العلاجات المنتظمة مثل العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي بسبب "استراتيجياتها" المختلفة للبقاء على قيد الحياة. ولكن من خلال التلاعب بالعمليات الخلوية ، وجد العلماء الآن طريقة لتجاوز إحدى آليات الحفاظ على الذات في السرطان.
الالتهام الذاتي - مصطلح يعني "التهام الذات" في اللغة اليونانية - هو ، عادة ، طريقة الخلايا للبقاء منظمة وعملية.
ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه عند بدء الالتهام الذاتي ، تقوم الخلايا بتفكيك العناصر التي لم تعد مفيدة بعد الآن و "إعادة تدوير" المواد لإعادة استخدامها.
وقد ثبت أن لهذه العملية آثار معقدة على الخلايا السرطانية. في بعض الأحيان يساعد في تدميرهم ، ولكن في أوقات أخرى يساعدهم على الازدهار.
إحدى الطرق التي تستخدم بها الخلايا السرطانية الالتهام الذاتي "لمصلحتها الخاصة" هي تجنب موت الخلايا المبرمج أو موت الخلايا.
يعتمد كل من موت الخلايا المبرمج والالتهام الذاتي على آليات مماثلة لتحطيم المواد الخلوية التي لم تعد مفيدة. ولكن بينما يأخذ موت الخلايا المبرمج هذا التفكيك على طول الطريق ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية ، في عملية الالتهام الذاتي ، يتم تأجيل الموت عن طريق إعادة تدوير بعض المواد الخلوية.
في كثير من الحالات ، اكتشف الباحثون أن العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي يمكن أن يزيدا من وجود الالتهام الذاتي في الخلايا السرطانية ، مما يسمح لها فعليًا بالدخول في وضع "التوقف" الذي يساعدها على تجنب موت الخلايا واستئناف نشاطها لاحقًا.
بينما درس الباحثون أهمية مثبطات الالتهام الذاتي في تعزيز موت الخلايا المبرمج ، فإن الآليات الأساسية التي تسمح بحدوث موت الخلايا عندما يتم تثبيط عملية إعادة التدوير هذه ظلت غير واضحة.
الآن ، بدأ باحثون من مركز السرطان بجامعة كولورادو في أورورا بالكشف عن بعض هذه الآليات ، والتي سمحت لهم أيضًا بتطوير إستراتيجية جديدة لتجاوز الالتهام الذاتي للخلايا السرطانية وتحفيز موتهم بشكل أكثر كفاءة.
تم الآن نشر نتائج الدراسة - التي قادها أندرو ثوربورن - في المجلة الخلية التنموية.
الالتهام الذاتي كـ "حركة معلقة"
في الدراسة الجديدة ، أوضح الباحثون أن الرابط الغامض حتى الآن بين الالتهام الذاتي والاستماتة هو عامل النسخ FOXO3a ، وهو بروتين يحمل معه "تعليمات" بشأن ما يجب أن يحدث على المستوى الخلوي.
يقول ثوربورن: "المشكلة هي أن العديد من العلاجات المضادة للسرطان تدفع الخلايا السرطانية إلى حافة الموت. لكن الخلايا تستخدم الالتهام الذاتي للدخول في نوع من الرسوم المتحركة المعلقة ، والتي تتوقف مؤقتًا ولكن لا تموت ".
"لا نريد أن تتوقف الخلايا السرطانية. نريدهم أن يموتوا. نظهر أن FOXO3a قد تحدث فرقًا بين هاتين النتيجتين ".
أندرو ثوربورن
اتضح أن FOXO3a يلعب دورًا رئيسيًا في التوازن الخلوي المرتبط بالالتهام الذاتي - أي أنه يساعد على تنظيم هذه العملية. ومن المثير للاهتمام ، مع ذلك ، أن الالتهام الذاتي يساعد أيضًا في تنظيم مستويات عامل النسخ هذا.
بعبارة أخرى ، عندما يزداد وجود الالتهام الذاتي ، تنخفض مستويات FOXO3a ، وعندما يتم تقليل تنظيم الالتهام الذاتي ، يتم إنتاج المزيد من FOXO3a ، وبالتالي تعزيز عملية إعادة التدوير الخلوي. هذا يعني أن الالتهام الذاتي يظل عند مستويات ثابتة ، أحيانًا على الرغم من تأثير أدوية العلاج الكيميائي.
كشفت الأبحاث السابقة التي أجريت في مختبر Thorburn أن بروتينًا آخر - يُعرف باسم PUMA - هو المفتاح في "إخبار" الخلايا متى تتلف نفسها. الآن ، وجد Thorburn وفريقه أيضًا أن FOXO3a يمكن أن يزيد من تعبير الجين الذي يدفع إنتاج PUMA.
قصة قصيرة طويلة ، عندما يتم منع الالتهام الذاتي ، يتم إنتاج المزيد من FOXO3a ، وعندما يحدث ذلك ، تساعد المستويات المرتفعة من FOXO3a على تعزيز وجود الالتهام الذاتي في الخلايا السرطانية مرة أخرى. لكن في الوقت نفسه ، يزيد عامل النسخ من وجود PUMA ، مما يؤدي إلى موت الخلايا.
تقترح الآلية العلاج المركب
بعد هذه الاكتشافات ، كان العلماء مهتمين بمعرفة ما إذا كان بإمكانهم استخدام هذه الآليات لجعل الخلايا السرطانية أكثر عرضة للاستماتة. تضمنت استراتيجيتهم استخدام مثبطات الالتهام الذاتي جنبًا إلى جنب مع عقار مثبط للورم يسمى Nutlin.
في حين أن العقار معروف بقدرته على إعاقة نمو الخلايا السرطانية ، إلا أنه لم يكن مرتبطًا بتحفيز موت الخلايا. لذلك ، أراد الباحثون معرفة ما إذا كان من خلال إقرانها مع مثبطات الالتهام الذاتي ، سيتم تحفيز موت الخلايا المبرمج بشكل أكثر كفاءة.
السبب وراء قرار Thorburn وزملاؤه اختبار كلا العلاجين في حفلة موسيقية هو أنه من المعروف أن كل من تثبيط الالتهام الذاتي و Nutlin يزيدان من إنتاج PUMA ، على الرغم من قيامهما بذلك من خلال قنوات مستقلة: FOXO3a وعامل النسخ المعروف باسم p53 على التوالي
يقول المؤلف الأول برنت فيتزوالتر: "ما أردنا رؤيته هو ما إذا كان هذان الشيئين معًا - Nutlin جنبًا إلى جنب مع تثبيط الالتهام الذاتي - سيزيدان PUMA بعد نقطة تثبيط النمو وإلى موت الخلية الفعلي."
بعد تحليل سلسلة من الاختبارات التي أجريت على مزارع الخلايا ونماذج الفئران لأورام السرطان ، كان الباحثون سعداء برؤية هذه الاستراتيجية تعمل بالطريقة التي كانوا يأملونها.
"كانت [النتيجة] أننا قمنا بتحويل دواء يمكن أن يبطئ نمو الورم ولكن لا يمكن أن يقتل الخلايا السرطانية إلى دواء يقتل الخلايا الآن."
أندرو ثوربورن
وأضاف الباحثون أن هذه النتائج يمكن أن توفر الأساس لتجارب سريرية مستقبلية تضع هذا العلاج المركب تحت الاختبار لتأكيد تأثيره.
