لماذا تصبح بعض سرطانات الثدي مقاومة للعلاج؟
معظم سرطانات الثدي إيجابية لمستقبلات هرمون الاستروجين ، مما يعني أن الإشارات الواردة من هرمون الاستروجين ، وهو هرمون ، يعزز نمو الأورام. لمنع انتشار هذه السرطانات ، توصف مثبطات الإستروجين عادة. ولكن ماذا يحدث عندما تتطور مقاومة الأورام للعلاج؟
تشير الدراسات إلى أن "ما يقرب من 70 بالمائة" من جميع سرطانات الثدي هي مستقبلات هرمون الاستروجين إيجابية (ER- إيجابي).
يتم علاج هذه الأنواع من السرطان عادةً بالأدوية - مثل عقار تاموكسيفين وفولفيسترانت - التي إما تخفض مستويات الهرمون أو تثبط مستقبلات هرمون الاستروجين لمنع انتشار الأورام. يُعرف هذا باسم علاج الغدد الصماء.
ومع ذلك ، فإن حوالي ثلث الأشخاص الذين عولجوا بهذه الأدوية يطورون مقاومة تجاههم ، مما يؤثر سلبًا على فرصهم في البقاء على قيد الحياة. الآليات التي تكمن وراء مقاومة الأورام للعلاج ليست مفهومة جيدًا وتشكل حاليًا تحديًا كبيرًا.
لكن في الآونة الأخيرة ، أحرز المتخصصون من معهد دانا فاربر للسرطان في بوسطن ، ماساتشوستس ، تقدمًا كبيرًا في الكشف عما يحدث بالضبط في أجسام الأشخاص الذين لا يعمل علاج الغدد الصماء لديهم.
قام الدكتور مايلز براون - مدير مركز علم التخلق الوظيفي للسرطان في المعهد - وزملاؤه بالتحقيق في كيفية قيام طفرات جينية معينة بجعل الخلايا السرطانية أكثر مرونة ، وتسهيل حدوث النقائل. يأمل العلماء أن النتائج التي توصلوا إليها قد تؤدي في النهاية إلى أساليب أكثر فاعلية للمرضى الذين لا يستجيبون جيدًا للعلاجات التقليدية.
تم نشر نتائج دراسة الفريق في المجلة الخلايا السرطانية.
الطفرات التي تعيق العلاج
في دراسة سابقة ، رأى الدكتور Rinath Jeselsohn - الذي شارك أيضًا في قيادة البحث الجديد - والفريق السابق أن طفرات جين مستقبلات هرمون الاستروجين في الخلايا السرطانية كانت مسؤولة إلى حد كبير عن مقاومة السرطان للعلاج.
في تلك المناسبة ، لاحظ العلماء هذه الطفرات في الأورام النقيلية للنساء اللائي تلقين علاجًا بالغدد الصماء ولم يستجبن له.
بعد هذا الاكتشاف ، قامت الدكتورة جيسيلسون وزملاؤها بتحليل هذه الطفرات باستخدام نماذج معملية لسرطان الثدي الإيجابي ER ، مشيرين إلى أنها تدعم مقاومة السرطان لعقاقير تاموكسيفين وفولفيسترانت.
كشفت الدراسة الجديدة عن آليات إضافية لم يكن الباحثون على دراية بها من قبل.
إلى جانب تمكين الأورام من التكيف مع الحرمان من هرمون الاستروجين ، كانت الطفرات الجينية مسؤولة أيضًا عن تنشيط الجينات التي من شأنها أن تسمح للأورام السرطانية بالانتشار أكثر.
يشار إلى هذه الطفرات - التي تسمح للجينات باكتساب وظائف مفاجئة وجديدة - باسم الطفرات الجديدة الشكل.
لذلك ، فإن تأثير الطفرات الجينية ذو شقين ، مما يسمح للورم السرطاني بإجراء "خطي هجوم" متميزين في نفس الوقت.
يوضح الدكتور براون: "على الرغم من أن العلاجات الدوائية تختار الأورام التي يمكن أن تنمو بدون هرمون الاستروجين ، فإن الطفرات تمنح الورم أيضًا ميزة نقيلية".
العلاج المشترك للسرطانات المقاومة
بمجرد أن لاحظوا آثار الطفرات على أورام سرطان الثدي ، لجأ الدكتور براون وزملاؤه إلى أدوات تعديل الجينات الحديثة - وبالتحديد ، CRISPR-Cas9 - لتحديد الجينات التي كانت في صميم التغيرات المرتبطة بمستقبلات هرمون الاستروجين.
كشف هذا أن جينًا واحدًا على وجه الخصوص ، يسمى CDK7 ، قد يصلح كهدف لعلاجات السرطان الجديدة. عادةً ما يقوم هذا الجين بتشفير إنزيم كيناز 7 المعتمد على السيكلين.
اهتم الدكتور براون وفريقه بشكل خاص بإمكانيات هذا الجين كهدف حيث أن الأبحاث الحالية قد وجدت بالفعل طرقًا لمنع التعبير عن CDK7.
جرب نثنائيل جراي ، من معهد دانا فاربر للسرطان ، مثبطًا لـ CDK7 قبل بضع سنوات. يُطلق على هذا المثبط التجريبي اسم THZ1 ، وقد أظهر إمكانية استخدامه كعامل مساعد لعقار fulvestrant.
كان الجمع بين fulvestrant و THZ1 فعالاً في كل من مزارع الخلايا لسرطان الثدي الإيجابي ER وفي النماذج الحيوانية للمرض ، مما أدى إلى إبطاء نمو الورم بشكل ملحوظ.
يعتقد الدكتور براون وزملاؤه أنه من خلال الجمع بين اثنين واثنين معًا ، من خلال النتائج المجمعة لجميع هذه الدراسات التي يقودها معهد دانا فاربر للسرطان ، قد يتمكن المتخصصون من ابتكار علاجات فعالة لسرطانات الثدي الإيجابية ER التي لا تستجيب للعلاج بالغدد الصماء وحدها.
يقترح الباحثون أن "هذه النتائج تدعم إمكانات هذا المزيج كاستراتيجية علاجية للتغلب على مقاومة الغدد الصماء التي تسببها طفرات ER".
تحاول الدكتورة Jeselsohn وزملاؤها حاليًا تطوير مثبطات CDK7 المناسبة ، وهم "يأملون في اختبار هذه الأدوية وتطوير تجربة سريرية للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي ER."
