قد تؤدي "الكيمياء العفوية" إلى الإصابة بمرض الزهايمر
على الرغم من عقود من البحث ، لا يزال مرض الزهايمر يحمل الكثير من الألغاز. تسأل دراسة حديثة عما إذا كانت التغييرات العفوية في كيمياء البروتينات قد تساعد في تفسير السمات العصبية المميزة لمرض ألزهايمر.
مرض الزهايمر هو الشكل الأكثر شيوعًا للخرف. يؤثر حاليًا على ما يقدر بنحو 5.5 مليون شخص في الولايات المتحدة.
في الوقت الحالي ، لا يوجد علاج ، ولا يزال الباحثون يحاولون استيعاب سبب مرض الزهايمر.
كان التركيز الرئيسي للبحوث الطبية على اللويحات والتشابكات ، وهي العلامات القائمة على البروتين في دماغ الزهايمر.
ورقة بحثية حديثة نُشرت في ACS Central Science، يسأل عما إذا كانت هذه الميزات قد تحدث بسبب ما يشار إليه باسم "الكيمياء التلقائية".
لويحات وتشابكات
تتكون اللويحات من بروتين يسمى بيتا أميلويد. عادة ، يتم التخلص من هذا البروتين بواسطة الخلايا ، ولكن في دماغ الزهايمر ، يلتصق ببعضه البعض في كتل بين الخلايا العصبية.
يشكل بروتين يسمى تاو تشابكًا عصبيًا ليفيًا يتطور داخل خلايا الدماغ. يرتبط Tau بالأنابيب الدقيقة ، وهي هياكل طويلة ورفيعة وأنبوبية توفر الدعم للخلية.
في مرض الزهايمر ، يتم تغيير تاو ، ولا يمكن أن تتشكل الأنابيب الدقيقة بشكل صحيح ؛ بدلا من ذلك ، فإنها تشكل شعيرات ملتوية.
على الرغم من الفهم الجيد نسبيًا لواسمات البروتين الخاصة بمرض الزهايمر ، فلا يزال سبب تطورها غير واضح.
كما يوضح البروفيسور رايان آر جوليان ، الباحث الرئيسي في الدراسة الحالية ، "النظرية السائدة ، القائمة على تراكم بيتا أميلويد ، كانت موجودة منذ عقود ، وتمت محاولة عشرات التجارب السريرية القائمة على هذه النظرية ، ولكن كلهم فشلوا ".
تخزين الليزوزومات
على الرغم من أن اللويحات والتشابكات هي أسماء مألوفة تقريبًا ، إلا أن هناك جانبًا آخر لمرض الزهايمر غير معروف جيدًا: التخزين الليزوزومي.
الجسيمات الحالة الموجودة داخل الخلايا هي في الأساس أكياس من الإنزيمات. تعمل كنظام التخلص من النفايات الخلوية عن طريق تقطيع البروتينات القديمة أو المكسورة وإرسال الأجزاء المكونة لإعادة تدويرها.
في بعض الأحيان ، تفشل الجسيمات الحالة - إذا كانت الطفرات الجينية تتداخل مع بناء أي من إنزيماتها ، فإنها تنتج أمراض تخزين الليزوزومات.
في هذه الحالات النادرة ، تدخل البروتينات إلى الليزوزومات ليتم تكسيرها ، ولكن نظرًا لأن الإنزيم ذي الصلة يكون معيبًا أو غير موجود ، فإن البروتينات تبقى ببساطة داخل الليزوزوم ، مما يمنعها من العمل. تلاحظ الخلية هذا الخطأ وتخلق ليسوسومًا جديدًا. إذا فشل ذلك أيضًا ، تتكرر العملية.
بمرور الوقت ، تمتلئ الخلية بالجسيمات الحالة المعيبة وتموت. إذا حدث هذا في الخلايا العصبية - التي لا تنقسم - عندما تموت ، فلا يتم استبدالها.
"إن أدمغة الأشخاص الذين يعانون من اضطراب التخزين الليزوزومي [...] وأدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر متشابهة ، من حيث التخزين الليزوزومي."
البروفيسور رايان ر جوليان
وفقًا لمؤلفي الدراسة ، تشمل أوجه التشابه هذه "التخزين الغزير للأجسام الليزوزومية الفاشلة ، وتراكم لويحات الشيخوخة ، وتشكيل التشابك الليفي العصبي."
يتابعون ، "في الواقع ، لا يمكن تمييز صور المجهر الإلكتروني للتخزين الليزوزومي (في الخلايا العصبية) تقريبًا بين المرضين."
خفية ، كيمياء عفوية
يعتقد الباحثون ، من جامعة كاليفورنيا ، ريفرسايد ، أن بيتا أميلويد وتاو يخضعون لتغيرات كيميائية تمنع الجسيمات الحالة من تحللها. على وجه التحديد ، يخضعون لأزمرة أو إزالة.
في كل من هذه التغيرات الكيميائية ، والتي يمكن أن تحدث بشكل عفوي ، يتم تغيير الأحماض الأمينية التي تتكون منها البروتينات.
التغييرات طفيفة ، لكنها كافية لمنع إنزيمات محددة للغاية من تكسيرها. يوضح البروفيسور جوليان أن الأمر يشبه محاولة وضع قفاز أعسر على يدك اليمنى.
من المرجح أن تحدث التغيرات الكيميائية العفوية في البروتينات طويلة العمر ، مثل تلك المشاركة في مرض الزهايمر.
على الرغم من أن العلماء يعرفون أن بيتا أميلويد وتاو يتعرضان لهذه التغييرات ، وفقًا للبروفيسور جوليان ، "لم يفكر أحد أبدًا في ما إذا كانت هذه التعديلات يمكن أن تمنع الليزوزومات من أن تكون قادرة على تكسير البروتينات."
الأهم من ذلك ، يحدث التخزين الليزوزومي قبل تكوين اللويحات ، والتي يعتقد المؤلفون أنها تلمح إلى أن الخلل الوظيفي في الجسيمات الحالة قد يلعب دورًا سببيًا.
الايزومرات و epimers
باستخدام مقياس الطيف الكتلي والكروماتوغرافيا السائلة ، أوضح العلماء أن النسخ المتزامنة أو المصقولة من بيتا أميلويد وتاو ، كما هو متوقع ، لم يتم تفكيكها بواسطة الإنزيمات الليزوزومية.
كما أجروا اختبارات في الجسيمات الحالة لخلايا الفئران الحية. مرة أخرى ، كانت البروتينات المعدلة كيميائيًا منيعة على القوى الإنزيمية للجسيمات الحالة.
"البروتينات طويلة العمر تصبح أكثر إشكالية مع تقدمنا في العمر ويمكن أن تفسر التخزين الليزوزومي الذي شوهد في مرض الزهايمر [...]. إذا كنا على صواب ، فسوف تفتح آفاقًا جديدة للعلاج والوقاية من هذا المرض ".
البروفيسور رايان ر جوليان
يأمل المؤلفون أن يؤدي هذا النهج الجديد ، في يوم من الأيام ، إلى توليد موجة جديدة من أدوية مرض الزهايمر.
يعتقد البروفيسور جوليان أن التخزين الليزوزومي قد يتم منعه عن طريق إعادة تدوير البروتينات "بحيث لا تبقى طويلة بما يكفي لإجراء هذه التعديلات الكيميائية. في الوقت الحالي ، لا توجد أدوية متاحة لتحفيز عملية إعادة التدوير هذه ".
تقدم هذه الدراسة نظرة ثاقبة جديدة حول كيف ولماذا قد يبدأ مرض الزهايمر. ولكن نظرًا لأن هذه هي المرة الأولى التي تحقق فيها دراسة في التخزين الليزوزومي والتغيرات الكيميائية العفوية في تاو وبيتا أميلويد ، فسوف يستغرق الأمر بعض الوقت قبل أن تؤدي إلى تدخل فعال.
