يستهدف عقار تجريبي الضعف الرئيسي لسرطان البروستاتا
يواجه عدد كبير من الرجال في الولايات المتحدة وفي جميع أنحاء العالم تشخيصًا للإصابة بسرطان البروستاتا ، وفي بعض الحالات ، تكون الأورام المتكررة مرنة جدًا لدرجة أنها لا تستجيب للعلاج. قد يكون بحث جديد قد اكتشف سبب وكيفية تدمير هذه الأورام المستعصية.
يقدر المعهد الوطني للسرطان (NCI) أنه سيتم تشخيص 164،690 شخصًا بسرطان البروستاتا في عام 2018.
يقترحون أن أكثر من 11 في المائة من الرجال سيتلقون هذا التشخيص في مرحلة ما خلال حياتهم.
يمكن أن تشمل علاجات سرطان البروستاتا العلاج الإشعاعي والعلاج الهرموني والعلاج الكيميائي.
لكن لسوء الحظ ، في كثير من الحالات ، تصبح الأورام التي تتكرر بعد العلاج الأولي غير مستجيبة إلى حد كبير للعلاج.
في دراسة تاريخية ، لم يحدد العلماء من جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو (UCSF) فقط العوامل التي تجعل بعض سرطانات البروستاتا مرنة للغاية ، ولكنهم حددوا أيضًا عقارًا تجريبيًا يمكنه تحييد هذه الدفاعات والقضاء على الأورام.
يقول كبير مؤلفي الدراسة دافيد روجيرو: "لقد تعلمنا" أن الخلايا السرطانية تصبح "مدمنة" على تخليق البروتين لتغذية حاجتها للنمو عالي السرعة ، لكن هذا الاعتماد أيضًا يمثل عبئًا: فالكثير من تخليق البروتين يمكن أن يصبح سامًا. "
"لقد اكتشفنا القيود الجزيئية التي تسمح للخلايا السرطانية بالسيطرة على إدمانها وأظهرنا أنه إذا أزلنا هذه القيود ، فإنها تحترق بسرعة تحت ضغط جشعها للبروتين.
تم نشر نتائج الباحثين في المجلة علوم الطب الانتقالي.
تتحكم الأشكال العدوانية في تخليق البروتين
كشفت الأبحاث السابقة التي قادها روجيرو وباحثون آخرون أن أنواعًا عديدة من السرطانات "مرتبطة" بالبروتينات - فهي تحتوي على طفرات جينية تشجع على ارتفاع معدل تخليق البروتين. يشرح العالم أن هذا الفائض قد يؤدي في الواقع إلى بدء عملية موت الخلايا.
هذا جزء من استجابة الإجهاد الخلوي ، والذي يشمل أي تغييرات تحدث في الخلية نتيجة التعرض للضغوط في بيئتها المباشرة.
ومع ذلك ، لا يبدو أن الشيء نفسه ينطبق على خلايا سرطان البروستاتا المرنة. يشرح روجيرو وفريقه أن هذه الطفرات لا تحتوي غالبًا على طفرة جينية واحدة ، بل عدة طفرات جينية تؤدي إلى زيادة إنتاج البروتين.
ومع ذلك ، وعلى عكس كل التوقعات ، فإن هذا لا يؤدي إلى موت الخلايا في أورام سرطان البروستاتا. لذلك تساءل العلماء: كيف تحمي هذه السرطانات سلامتها ، وكيف يمكننا تعطيل آلية الدفاع تلك؟
للإجابة على هذا السؤال ، عمل الباحثون مع الفئران التي تم تعديلها وراثيًا لتطوير سرطان البروستاتا - على وجه التحديد ، الأورام التي تقدم زوجًا من الطفرات الجينية الموجودة في ما يقرب من نصف جميع الأفراد المصابين بسرطان البروستات المقاوم للعلاج.
تعزز هذه الطفرات الإفراط في التعبير عن الجين الورمي MYC (الذي يعزز نمو السرطان) وتمنع التعبير عن الجين PTEN (الذي تم ربطه بقمع الورم).
ولكن ، ولدهشة الفريق ، فإن سرطانات البروستاتا التي قدمت هذه الطفرات كانت تحتوي أيضًا على مستويات أقل من تخليق البروتين - على عكس أنواع السرطان الأقل عدوانية ، والتي قدمت طفرة واحدة فقط.
"لقد أمضيت 6 أشهر في محاولة لفهم ما إذا كان هذا يحدث بالفعل ، لأنه لم يكن ما توقعناه على الإطلاق ،" يعترف المؤلف المشارك في الدراسة Crystal Conn.
أثبت عقار الدماغ التجريبي فعاليته
ما فهمه كون في النهاية هو أن أزواج الطفرات التي تتحكم في التعبير عن MYC و PTEN ، عندما يتم تجميعها معًا ، تنشط أيضًا شيئًا يسمى "استجابة البروتين غير المطوية" على المستوى الخلوي.
تسمح هذه الاستجابة للخلايا السرطانية بأن تصبح مقاومة للإجهاد الخلوي عن طريق خفض مستويات تخليق البروتين. يقوم بذلك عن طريق تحويل بروتين يسمى eIF2a ، والذي يساعد على تسهيل إنتاج البروتين ، إلى نوع مختلف من البروتين يسمى P-eIF2a. هذا له تأثير معاكس: لخفض تنظيم التوليف.
كشفت التحليلات الإضافية التي أجريت على أورام سرطان البروستاتا البشرية أن المستويات العالية من P-eIF2a كانت مؤشرًا قويًا على النتائج الصحية السلبية في المرضى الذين يعانون من أشكال السرطان المرنة.
لذلك ، قرر الباحثون المضي قدمًا واختبار ما إذا كان منع إنتاج P-eIF2a سيغير استجابة الخلايا السرطانية للإجهاد الخلوي ويجعلها عرضة لموت الخلايا.
تعاونوا مع Peter Walter ، أيضًا من UCSF ، الذي وجد فريقه من الباحثين أن الجزيء المشار إليه باسم مثبط الاستجابة للضغط المتكامل (ISRIB) يمكنه عكس تأثيرات P-eIF2a.
لم يتم اعتبار ISRIB سابقًا كأداة مفيدة في علاج السرطان. بدلاً من ذلك ، استخدمه والتر ومختبره كدواء يمكن أن يعكس تأثير تلف الدماغ الشديد في القوارض.
ومع ذلك ، فإن الآلية التي يتم من خلالها القيام بذلك ، ربما تكون عن طريق تنظيم تخليق البروتين في الخلايا العصبية المصابة.
"عمل علمي جميل"
في الدراسة الجديدة ، قامت كون وفريقها بإعطاء ISRIB للفئران المصابة بسرطان البروستاتا. كما قاموا باختباره على خطوط خلايا سرطان البروستاتا البشرية في المختبر.
كانت النتائج واعدة. استعاد الجزيء معدلًا مرتفعًا من تخليق البروتين في السرطان العدواني مع الطفرات الجينية المركبة ، وبالتالي تعرضهم للإجهاد الخلوي المستمر وأدى إلى موت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا.
كما رأى الباحثون أن ISRIB لا يؤثر على الخلايا السليمة المحيطة بالأنسجة السرطانية.
ثم أجرى الفريق بعض التجارب على الفئران التي خضعت لعمليات زرع أنسجة سرطان البروستاتا البشرية - وهي عملية تُعرف باسم "طعم أجنبي مشتق من المريض".
وجدوا أن الحيوانات التي تلقت عينات من الأورام العدوانية - مع طفرات MYC / PTEN - استجابت بشكل جيد للغاية لـ ISRIB ، وانكمشت أورامها بشكل كبير.
الفئران التي تلقت طعوم ورم أقل عدوانية لسرطان البروستاتا عانت فقط من تباطؤ مؤقت في نمو الورم.
يوضح كون: "تُظهر هذه التجارب معًا أن منع إشارات P-eIF2a باستخدام ISRIB يبطئ من تقدم الورم ويقتل أيضًا الخلايا التي تقدمت بالفعل أو انتشرت لتصبح أكثر عدوانية".
ويضيف المؤلف المشارك بيتر كارول ، "هذا عمل علمي جميل يمكن أن يؤدي إلى استراتيجيات علاج جديدة مطلوبة بشكل عاجل للرجال المصابين بسرطان البروستاتا المتقدم للغاية."
