مبيد حشري طبيعي يقتل خلايا سرطان البروستاتا المتقدمة
واحدة من السمات المميزة لسرطان البروستاتا المتقدم هو خلل في الجين الكابت للورم PTEN. الآن ، بعد فحص المركبات لتأثيرها على الخلايا التي تفتقر إلى PTEN ، اكتشف العلماء أن مبيدًا حشريًا طبيعيًا يسمى ديجولين يمكن أن يقتل هذه الخلايا عن طريق تعطيل إمدادها بالطاقة.
ينتمي ديجولين إلى فئة من العقاقير تعرف باسم مثبطات الميتوكوندريا. الأدوية تمنع عمل الميتوكوندريا.
الميتوكوندريا هي الأجزاء الصغيرة داخل الخلايا التي تحول الجلوكوز في الخلية إلى جزيئات من أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) ، والتي تعمل كوحدات طاقة لتغذية مختلف أعمال الخلية.
وجد العلماء في مختبر كولد سبرينغ هاربور في نيويورك أن علاج الخلايا التي تفتقر إلى PTEN مع بعض أنواع مثبطات الميتوكوندريا تسبب في استخدام الخلايا للجلوكوز من بيئتها لصنع ATP ثم نقله إلى الميتوكوندريا الخاصة بهم للحفاظ عليها.
يبدو الأمر كما لو أن الخلايا التي لا تحتوي على PTEN ، كما يشرح قائد الدراسة لويد تروتمان ، الأستاذ في مختبر كولد سبرينغ هاربور ، مدفوعة "لاستهلاك كميات هائلة من الجلوكوز" لمساعدة الميتوكوندريا الخاصة بهم على البقاء. يفعلون ذلك لدرجة نفاد الوقود ويموتون.
وصف الباحثون عملهم - الذي تضمن استخدام نموذج فأر جيني لسرطان البروستاتا النقيلي الذي طورته مجموعة البروفيسور تروتمان - في ورقة بحثية نُشرت الآن في المجلة تقارير الخلية.
يقترحون أن النتائج التي توصلوا إليها تظهر أنه بالجرعة الصحيحة ، قد تكون بعض مثبطات الميتوكوندريا مثل ديجولين - ومثبطات أخرى حددوها تسمى روتينون - قادرة على قتل خلايا سرطان البروستاتا دون الإضرار بالخلايا السليمة.
ومع ذلك ، فقد لاحظوا أيضًا أن التوقيت والظروف يجب أن تكون مناسبة تمامًا - على سبيل المثال ، لن يعمل الدواء إذا كانت مستويات الجلوكوز عالية.
يوضح البروفيسور تروتمان: "الأمل هو أن إعطاء هذه الأدوية في الوقت المناسب بعناية يمكن أن يولد نافذة أفضل بكثير للقتل الانتقائي".
سرطان البروستاتا ومثبطات الأورام
يعد سرطان البروستاتا ، بعد سرطان الجلد ، أكثر أنواع السرطانات شيوعًا بين الرجال في الولايات المتحدة ، حيث اكتشف في عام 2017 ما يقدر بنحو 161،360 شخصًا أنهم مصابون بالمرض.
في الغالبية العظمى من الحالات ، يتم تشخيص سرطان البروستاتا قبل أن يبدأ المرض في الانتشار. بينما يكون السرطان في هذه الحالة الموضعية ، يكون علاجه أسهل بكثير ، ومعدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات يقترب من 100 بالمائة.
ومع ذلك ، بمجرد أن يصبح السرطان منتشرًا - أي أنه قد انتشر وأوجد أورامًا جديدة في أجزاء أخرى من الجسم - يصبح علاجه أكثر صعوبة.
بالنسبة للرجال الذين تم تشخيص إصابتهم بسرطان البروستاتا النقيلي أو المتقدم ، يبلغ متوسط معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات 29 بالمائة.
لاحظ المؤلفون في بحثهم أن "السمة المميزة لسرطان البروستاتا المتقدم" هي أن اثنين من الجينات الكابتة للورم - PTEN و p53 - لا يعملان بشكل صحيح لأنهما متحوران.
عندما تعمل الجينات الكابتة للورم بشكل صحيح ، فإنها "تبطئ انقسام الخلايا" ، وتصلح الحمض النووي المكسور ، وتؤدي إلى موت الخلايا المبرمج.
من ناحية أخرى ، تفشل الجينات الكابتة للورم الخاطئة في أداء هذه الوظائف وتؤدي إلى ظهور خلايا معيبة يمكن أن تنمو بشكل لا يمكن السيطرة عليه وتسبب السرطان.
توقف ديجولين عن تطور السرطان
يقترح البروفيسور تروتمان وزملاؤه أنه من بين 3 ملايين رجل في الولايات المتحدة مصابين بسرطان البروستاتا ، "يحمل ما يقرب من 100000 سرطان مع طفرة مشتركة في [PTEN و p53]."
هذا "دفعهم" للبحث عن الأدوية التي قد تعمل بشكل خاص ضد سرطانات البروستات التي تحمل طفرة PTEN و p53.
ومع ذلك ، نظرًا لأن "العديد من الدراسات" أظهرت أن فقدان p53 فقط لا يؤدي إلى الإصابة بسرطان البروستاتا ، فقد قرروا التركيز على PTEN.
بدأ الباحثون الدراسة من خلال إجراء سلسلة من التجارب باستخدام الخلايا مع وبدون PTEN.
وجدوا أن ديجولين لديه القدرة على قتل كلا النوعين من الخلايا ، لكن الجرعة المطلوبة لقتل الخلايا باستخدام PTEN (نموذج الخلية الطبيعي) كانت أعلى بـ 500 مرة من الجرعة المطلوبة لقتل الخلايا بدون PTEN (نموذج الخلية السرطانية).
اكتشفوا أيضًا أن الدواء كان له تأثير أقوى بكثير على الخلايا التي لا تحتوي على PTEN لأن الميتوكوندريا لديهم كانت تستهلك ATP "بدلاً من إنتاجه".
يقول البروفيسور تروتمان: "هذا عكس ما يفترض أن تفعله الميتوكوندريا. من المفترض أن تولد الميتوكوندريا ATP لبقية الخلية ".
أخيرًا ، عندما اختبروا الديجولين في نموذج الفئران الخاص بهم لسرطان البروستاتا النقيلي "المميت" ، وجد الباحثون أنه أوقف تقدم السرطان.
يتطلب الدواء مستويات منخفضة من الجلوكوز
يقترح الباحثون أن "الضعف" الذي حددته النتائج التي توصلوا إليها في الخلايا التي تعاني من نقص PTEN قد يمهد الطريق "لاستهداف انتقائي للغاية لسرطان البروستاتا غير القابل للشفاء" باستخدام مثبطات الميتوكوندريا.
الميتفورمين ، دواء السكري الموصوف على نطاق واسع ، هو أيضًا مثبط للميتوكوندريا ويتم اختباره بالفعل في التجارب السريرية كعلاج مضاد للسرطان.
لاحظ المؤلفون أنه في حالة سرطان البروستاتا ، يبدو أن العلاج بالميتفورمين يقلل من الوفيات الناجمة عن الأمراض ولكن ليس الحدوث.
ويضيفون: "هذا يشير إلى أن الميتفورمين قد يستهدف بشكل مفضل [سرطان البروستاتا] العدواني" ، وهناك حاليًا تجارب تحاول اكتشاف ذلك. يقترحون أن النتائج الجديدة التي توصلوا إليها "تسهم في هذه الجهود".
ومع ذلك ، فقد لاحظوا أن دراستهم تشير أيضًا إلى أن أحد الشروط اللازمة لمثبطات الميتوكوندريا للحصول على "أقصى قوة قتل انتقائي" هو "استنفاد إمدادات الجلوكوز في الخلايا السرطانية".
قد يشير هذا إلى الحاجة إلى سيناريو علاجي مخالف لسيناريو مرض السكري ، حيث يتم تناول الميتفورمين بعد الوجبة مباشرة عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم مرتفعة.
استنتج المؤلفون:
"تشير نتائجنا بدلاً من ذلك إلى أنه يمكن تحقيق انتقائية أكبر إذا تم إعطاء الأدوية عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم منخفضة."
