كيف يعكس اثنان من الأدوية التجريبية لمرض الزهايمر الشيخوخة
يكشف بحث جديد على الفئران عن الآليات التي من خلالها يكون لعقارين تجريبيين قد يعالجان مرض الزهايمر خصائص أوسع لمكافحة الشيخوخة ويمكنهما عكس التدهور المعرفي المرتبط بالعمر.
يؤثر كل من تاريخ العائلة والجينات وبعض خيارات نمط الحياة على خطر إصابة الشخص بمرض الزهايمر ، ولكن العمر هو أكبر عامل خطر يدركه الباحثون.
لا يقل عمر معظم الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمرض الزهايمر عن 65 عامًا. في الواقع ، بعد هذا العمر ، يتضاعف خطر الإصابة بهذه الحالة كل 5 سنوات.
ومع ذلك ، لا يفهم العلماء بعد بشكل كامل ، على المستوى الجزيئي ، كيف تساهم الشيخوخة في قيادة داء الزهايمر.
أظهرت الأبحاث السابقة أن التمثيل الغذائي الخاطئ للجلوكوز في الدماغ يحدث قبل ظهور أعراض مرض الزهايمر. ينخفض استقلاب الجلوكوز الدماغي مع تقدم العمر على أي حال ، ولكن في مرض الزهايمر ، يكون الانخفاض أكثر حدة.
علاوة على ذلك ، أظهرت دراسات أخرى أن خلل الميتوكوندريا في خلايا الدماغ هو سمة مميزة لكل من الشيخوخة الطبيعية ومرض الزهايمر.
مسلحين بهذه المعرفة ، شرع باحثون من معهد سالك للدراسات البيولوجية ومعهد سكريبس للأبحاث - وكلاهما في لا جولا ، كاليفورنيا - في اختبار العديد من الأدوية في ظل ظروف "تحاكي العديد من جوانب التنكس العصبي وأمراض الدماغ المرتبطة بالشيخوخة ، بما في ذلك فشل الطاقة وخلل الميتوكوندريا. "
أنطونيو كورايس ، عالم في فريق Salk ، هو المؤلف الأول والمماثل للورقة الجديدة ، والتي تظهر الآن في المجلة eLife.
اختيار المركبات المراد اختبارها
اختبر كورايس وفريقه عقارين تجريبيين - يُدعى CMS121 و J147 - أظهرت الدراسات بالفعل أنها "شديدة الحماية للأعصاب" في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر ، وربما حتى أنها قادرة على عكس الضعف الإدراكي.
اقترح بحث سابق من تأليف Currais لأول مرة أن المركبات تعزز الذاكرة و "تمنع بعض جوانب الشيخوخة" في الفئران المهندسة لتقدم العمر بسرعة ، خاصة عند تناولها في وقت مبكر من الحياة.
كلا المركبين مشتقات من النباتات التي لها خصائص طبية. مشتق CMS121 من الفلافونول fisetin ، و J147 مشتق من جزيء موجود في الكركمين بهارات الكاري.
لذلك ، على الرغم من أن الاختبارات السابقة أظهرت أن لهذين المركبين فوائد حماية الأعصاب ، فإن الآليات الكامنة وراء هذه التأثيرات كانت أقل وضوحًا.
كتب كورايس وزملاؤه في بحثهم الجديد: "افترضنا أن [المركبات] قد تخفف بعض جوانب عملية التمثيل الغذائي في الدماغ وعلم الأمراض من خلال مسار مشترك".
الآليات التي تعكس الشيخوخة
لاختبار فرضيتهم ، قام الباحثون بإطعام الفئران التي تتقدم في العمر بسرعة بالمركبين واستخدموا نهج متعدد omics لتحديد الآليات التي تلعب دورًا.
لقد أطعموا القوارض المركبين عندما كان عمرهم 9 أشهر ، وهو ما يعادل تقريبًا الإنسان في منتصف العمر المتأخر.
بعد حوالي 4 أشهر من العلاج ، اختبر العلماء ذاكرة وسلوك القوارض وفحصوا التغيرات الجينية والجزيئية في أدمغتهم.
كشفت التجارب أن الفئران التي تلقت العلاج لديها ذاكرة أفضل بكثير من تلك التي لم تفعل ذلك. الأهم من ذلك ، في الفئران المعالجة ، استمر التعبير عن الجينات المرتبطة بالميتوكوندريا الوظيفية المنتجة للطاقة خلال عملية الشيخوخة نتيجة للعقارين.
على مستوى أكثر تفصيلاً ، أظهرت التجارب أن الطريقة التي تعمل بها هذه الأدوية كانت من خلال رفع مستويات مادة كيميائية تسمى acetyl-coenzyme A.
أدى هذا إلى تحسين وظيفة الميتوكوندريا ، واستقلاب الخلايا ، وإنتاج الطاقة ، وبالتالي حماية خلايا الدماغ من التغيرات الجزيئية التي تميز الشيخوخة.
تعلق باميلا ماهر ، مؤلفة الدراسة المشاركة ، وهي عالمة كبيرة في Salk ، على النتائج قائلة: "كانت هناك بالفعل بعض البيانات من الدراسات البشرية التي تشير إلى أن وظيفة الميتوكوندريا تتأثر سلبًا بالشيخوخة وأنها أسوأ في السياق مرض الزهايمر […]. هذا يساعد في ترسيخ هذا الرابط ".
"خلاصة القول هي أن هذين المركبين يمنعان التغيرات الجزيئية المرتبطة بالشيخوخة."
باميلا ماهر
يشارك Currais أيضًا بعض خطط الفريق للبحث المستقبلي ، قائلاً: "نحن نستخدم الآن مجموعة متنوعة من النماذج الحيوانية للتحقيق في كيفية تنظيم هذا المسار الوقائي للجزيئات الجزيئية المحددة لبيولوجيا الميتوكوندريا ، وتأثيراتها على الشيخوخة ومرض الزهايمر."
