كيف يمكن أن يؤدي تدمير محفز الورم إلى علاجات جديدة للسرطان
اكتشف العلماء آلية خلوية تؤدي إلى تكون الورم في معظم أنواع السرطان. يمكن أن يؤدي هذا الاكتشاف إلى علاجات جديدة تشتد الحاجة إليها للسرطان ، بما في ذلك سرطان الثدي الثلاثي السلبي الذي يصعب علاجه.
يتعلق هذا الاكتشاف بالنشاط الجزيئي لبروتين مثبط الورم p53. يقع هذا البروتين داخل نواة الخلية ويحمي الحمض النووي للخلية من الإجهاد. وقد اكتسب لقب "وصي الجينوم" لهذا السبب.
ومع ذلك ، فإن الأشكال الطافرة من p53 ، الشائعة في السرطان ، تتصرف بشكل مختلف عن البروتين p53 العادي. فبدلاً من حماية الخلية ، يمكنهم أن يأخذوا خصائص منشئة للأورام أو تعزز الورم ويصبحوا محركات نشطة للسرطان.
أظهرت الدراسات السابقة بالفعل أن الطفرات p53 أكثر استقرارًا من نظيراتها غير الطافرة ويمكن أن تتراكم حتى تحجبها في النواة. ومع ذلك ، ظلت الآلية الكامنة وراء استقرار طفرات البروتين p53 غير واضحة.
الآن ، قام باحثون من كلية الطب والصحة العامة بجامعة ويسكونسن ماديسون بإلغاء اختيار آلية التثبيت ، واقترحوا أنها تقدم هدفًا واعدًا لعلاجات السرطان الجديدة. تظهر نتائجهم في المجلة بيولوجيا خلية الطبيعة.
تتضمن عملية التثبيت جزيئين: إنزيم PIPK1-alpha و "مرسال الدهون" PIP2. فيما بينها ، يبدو أنها تنظم وظيفة p53.
يقول الباحث المشارك ومؤلف الدراسة فينسينت ل. كرينز ، وهو أستاذ في الطب ، "على الرغم من أن p53 هو أحد أكثر الجينات الطفرة شيوعًا في السرطان" ، إلا أنه "ما زلنا لا نملك أي عقاقير تستهدف البروتين p53 تحديدًا".
"حارس الجينوم"
يحمي بروتين p53 الجينوم بعدة طرق. داخل النواة ، يرتبط بالحمض النووي. عندما تلحق الأشعة فوق البنفسجية أو الإشعاع أو المواد الكيميائية أو عوامل أخرى ضررًا بالحمض النووي ، يقرر p53 ما إذا كان يجب إصلاح الضرر أو توجيه الخلية للتدمير الذاتي.
إذا كان القرار هو إصلاح الحمض النووي ، فإن p53 يطلق جينات أخرى لبدء هذه العملية. إذا كان الحمض النووي غير قابل للإصلاح ، فإن p53 يوقف الخلية من الانقسام ويرسل إشارة لبدء موت الخلايا المبرمج ، وهو نوع من موت الخلايا المبرمج.
وبهذه الطريقة ، يمنع البروتين p53 غير الطافح الخلايا ذات الحمض النووي التالف من الانقسام وربما النمو إلى أورام سرطانية.
ومع ذلك ، فإن العديد من الأشكال الطافرة من p53 تنطوي على تغيير في لبنة بناء واحدة ، أو حمض أميني ، في جزيء البروتين ، مما يمنعه من إيقاف تكاثر الخلايا ذات الحمض النووي التالف.
باستخدام مجموعة من مزارع الخلايا ، اكتشف الفريق الذي يقف وراء الدراسة الجديدة أن إنزيم PIPK1-alpha يرتبط بـ p53 لصنع PIP2 عندما تتعرض الخلايا للتوتر بسبب تلف الحمض النووي أو سبب آخر.
يرتبط PIP2 أيضًا بقوة بـ p53 ويسبب ارتباط البروتين بـ "بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة". هذا الارتباط ببروتينات الصدمة الحرارية هو الذي يثبت p53 الطافر ويسمح له بتعزيز السرطان.
يوضح البروفيسور كرينز: "إن بروتينات الصدمة الحرارية الصغيرة جيدة حقًا في تثبيت البروتينات".
ويضيف: "في حالتنا ، من المحتمل أن يؤدي ارتباطهم بـ p53 الطافر إلى تسهيل إجراءاته المعززة للسرطان ، وهو أمر نستكشفه بنشاط".
استهداف p53 لمحاربة السرطان
فوجئ العلماء بإيجاد PIPK1-alpha و PIP2 في نواة الخلايا ، لأن هذين الجزيئين يميلان إلى الحدوث فقط في جدران الخلية.
ووجدوا أيضًا أن تعطيل مسار PIP2 منع تراكم الطفرة p53 ، مما أوقفه بشكل فعال عن تعزيز تطور الورم.
يقترح الفريق أن التخلص من p53 الطافرة يمكن أن يكون وسيلة قوية لمحاربة السرطانات التي يكون فيها هو المحرك الرئيسي.
قد يكون هذا طريقًا واعدًا لاكتشاف أدوية لعلاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي ، وهو نوع عدواني ، بطبيعته ، لديه القليل من الدوافع الأخرى لاستهداف الأدوية.
يبحث الباحثون بالفعل عن مركبات تحجب PIPK1-alpha ويمكن أن تصبح أدوية مرشحة لعلاج الأورام باستخدام p53 الطافرة.
"يشير اكتشافنا لهذا المركب الجزيئي الجديد إلى عدة طرق مختلفة لاستهداف p53 للتدمير ، بما في ذلك حجب [PIPK1-alpha] أو الجزيئات الأخرى التي ترتبط بـ p53."
البروفيسور فنسنت ل
