ALS: تقنية جديدة تمنع ترسبات البروتين السامة في الخلايا

الغالبية العظمى من الأشخاص الذين يصابون بمرض عصبي نادر التصلب الجانبي الضموري لديهم سمة مشتركة واحدة: التراكم السام لبروتين TDP-43 المعيب في الخلايا العصبية المصابة.

تناولت إحدى الدراسات الحديثة ترسبات البروتين السامة التي تميز 97 بالمائة من حالات التصلب الجانبي الضموري.

تشير أدلة تشريح الجثة إلى أن 97 بالمائة من الأشخاص المصابين بالتصلب الجانبي الضموري (ALS) لديهم رواسب بروتينية سامة.

هناك أيضًا دليل على أن TDP-43 المعيب يحدث في 45 بالمائة من الخرف الجبهي الصدغي ، و 60 بالمائة من مرض الزهايمر ، و 80 بالمائة من حالات اعتلال الدماغ الرضحي المزمن.

الآن ، طور العلماء في جامعة بيتسبرغ في بنسلفانيا نهجًا يمكن أن يمنع تكوين رواسب TDP-43 السامة.

أعادوا خلق الظروف التي من شأنها أن تؤدي إلى تراكم TDP-43 متبوعًا بموت الخلايا في الخلايا العصبية البشرية المستزرعة.

في هذه المرحلة ، لاحظوا أن الرواسب تتشكل فقط عندما تكون جزيئات معينة تستهدف TDP-43 - أي شركاء ربط RNA للبروتين - مفقودة. ومع ذلك ، فإن إضافة جزيء يمكن أن يحاكي عمل شركاء ربط الحمض النووي الريبي المفقود ، حالت دون تكوين رواسب TDP-43 في الخلايا.

الدراسة التي تظهر الآن في المجلة عصبون، فريد من نوعه لأنه يركز على البروتينات بدلاً من الجينات.

"بدلاً من ذلك ،" يشرح كبير مؤلفي الدراسة كريستوفر ج. دونيلي ، دكتوراه ، وهو أستاذ مساعد في علم الأعصاب ، "لاستهداف الجين الذي يسبب المرض في مجموعة فرعية من المرضى ، نحن نستهدف البروتينات التي تتكتل تقريبًا في كل منهم ".

ويضيف: "هذا لم يحدث من قبل".

ALS يقع على "الطيف العصبي"

ALS ، حالة تقدمية ، تسبب موت الخلايا العصبية ، أو الخلايا العصبية ، التي تتحكم في الحركة الإرادية. تشمل الخلايا العصبية التي تموت تلك الخلايا التي تسمح للناس بالتحدث والمشي والمضغ.

وفقًا لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) ، نظرًا لعدم اكتمال السجلات ، ليس من الواضح عدد الأشخاص المصابين بمرض التصلب الجانبي الضموري في الولايات المتحدة.

ومع ذلك ، في حالة وجود تقارير ، يقترحون أن "ما يقرب من 16000 شخص" يعانون من مرض التصلب الجانبي الضموري في الولايات المتحدة في عام 2014 ، ويتعلم حوالي 5000 شخص سنويًا أنهم مصابون بالمرض.

لا يوجد حاليًا علاج لـ ALS ، ولا توجد علاجات فعالة تعمل على إبطاء تقدم الحالة أو إيقافها أو عكسها. يمكن أن يتطور التصلب الجانبي الضموري في أي عمر ، ولكنه يتطور بشكل أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 55 و 75 عامًا ، ويكون الرجال أكثر عرضة للإصابة به من النساء.

يعيش معظم الناس من 2 إلى 5 سنوات بعد بدء الأعراض ، على الرغم من وجود حالات يعيش فيها الأشخاص لفترة أطول. على سبيل المثال ، توفي الفيزيائي وعالم الكونيات الشهير ستيفن هوكينج بعد 55 عامًا من علمه بإصابته بمرض التصلب الجانبي الضموري في عام 1963.

في خلفية دراستهم ، لاحظ الدكتور دونيلي وزملاؤه أنه بسبب "التداخل الجوهري في السمات السريرية والوراثية والمرضية العصبية" ، اقترح العلماء أن ALS والخرف الجبهي الصدغي يقعان في نقاط مختلفة على نفس "طيف المرض التنكسي العصبي . "

نهج جديد يبحث في البروتينات

قرروا فحص البروتينات بدلاً من الجينات لأن الغالبية العظمى من المرضى الذين يعانون من اضطرابات التنكس العصبي ليس لديهم طفرات معينة ، كما يوضح الدكتور دونيلي. لقد حان الوقت لإجراء تحقيق حول TDP-43 لأنه بفضل التكنولوجيا الجديدة ، كان من الممكن مراقبة تفاعلات البروتين داخل الخلايا. لم يكن هذا ممكنا من قبل.

استخدم الفريق علم البصريات الوراثي ، وهي تقنية جديدة حيث يمكن للعلماء استخدام حزم الضوء لدفع الجزيئات داخل الخلايا نحو تفاعلات معينة.

لقد خلقوا حالات مرضية شبيهة بمرض التصلب الجانبي الضموري في طبق ثم لاحظوا ما حدث عندما دفعوا بروتينات TDP-43 تجاه بعضهم البعض.

راقب العلماء موت الخلايا العصبية البشرية بعد أن تجمعت بروتينات TDP-43 معًا بداخلها.

كشفت التحقيقات الإضافية أن البروتينات شكلت فقط رواسب سامة في حالة عدم وجود شركاء ربط الحمض النووي الريبي.

يبدو أن شركاء ربط الحمض النووي الريبي (RNA) يحمون الخلايا العصبية عن طريق الارتباط ببروتينات TDP-43 ومنعهم من التكتل معًا.

"Bait-oligonucleotides" مرتبط بالبروتينات

مستوحاة مما رأوه ، طور الباحثون جزيء قليل النوكليوتيد الذي يستهدف على وجه التحديد ويرتبط بـ TDP-43 مثل شريك ربط الحمض النووي الريبي.

نجح النهج: رأى الفريق كيف أن البروتينات لا تكوّن رواسب في وجود قليل النوكليوتيدات المُدخلة ، وأن الخلايا استمرت في الحياة. يقول د. دونيلي إنهم أطلقوا على الجزيئات اسم "طعم قليل النوكليوتيدات".

يعتقد هو وفريقه أن الأساليب المماثلة التي تستخدم جزيئات "المرض في طبق" و "الطعم" يمكن أن تنجح في اضطرابات التنكس العصبي الأخرى التي تنطوي على بروتينات معيبة.

وتشمل هذه داء الزهايمر ، حيث تتراكم تشابك بروتين تاو داخل الخلايا ، وفي مرض باركنسون ، حيث تنسد الخلايا بترسبات بروتين أ-سينوكلين.

ومع ذلك ، لا يزال هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به لترجمة النتائج الواعدة للمختبر إلى علاج ينجح في البشر.

"إذا كنت تقوم بالصيد ، فأنت تحاول استخدام الطُعم لاصطياد الأسماك. في حالتنا ، نترك الطعم هناك للحصول على البروتين الإضافي لمنعه من التكتل معًا ".

كريستوفر ج.دونلي ، دكتوراه.