كيف يمكننا صنع أدوية أفضل للسرطان؟ دراسة تسلط الضوء

بحث منشور في بيولوجيا الخلية الكيميائية يستخدم أسلوبًا جديدًا لإلقاء الضوء على كيفية ارتباط الأدوية بهدف السرطان الجديد.

باستخدام مزيج مبتكر من التحليل الكيميائي والتحليل الحاسوبي ، يقترب الباحثون خطوة واحدة من تصميم أدوية أفضل للسرطان.

قتل الخلايا ليس بالأمر الصعب. ومع ذلك ، فإن قتل الخلايا السرطانية مع ترك الخلايا السليمة سليمة هو أمر آخر.

لا يزال البحث عن الأدوية المضادة للسرطان التي تعمل على إيقاف الإنزيمات التي تسمح للخلايا السرطانية بالبقاء على قيد الحياة ولكنها لا تسبب فسادًا في الأنسجة السليمة مستمرًا.

ربما قام باحثون من جامعة أوبسالا ومعهد كارولينسكا في ستوكهولم ، وكلاهما في السويد - جنبًا إلى جنب مع زملائهم في جامعة أكسفورد في المملكة المتحدة - بفعل ذلك تمامًا من خلال تطوير تقنية جديدة تُظهر كيف تمنع الأدوية السرطان الجديد الذي يستهدف ديهيدروجيناز ثنائي هيدروجين ( DHODH).

مايكل لاندره ، دكتوراه. - أستاذ مساعد في قسم الأحياء الدقيقة والأورام والخلية في معهد كارولينسكا - قال أخبار طبية اليوم حول بحث الفريق.

"تم اكتشاف إمكانية قتل الخلايا السرطانية بشكل انتقائي مع ترك الأنسجة السليمة غير متأثرة مؤخرًا من قبل مختبر Sonia Lain [... في] معهد كارولينكسا الذي حدد مثبطات DHODH في شاشة غير منحازة [...] من أجل نشاط واسع النطاق مضاد للسرطان ،" قال.

لكن دراسة الأدوية التي تعطل البروتينات المرتبطة بالغشاء بشكل فعال ، مثل DHODH ، يمثل تحديًا كبيرًا من الناحية الفنية. كان على الفريق تطوير تقنية جديدة للتغلب على هذه الصعوبات.

الكيمياء والمحاكاة الحاسوبية

DHODH هو إنزيم موجود في أغشية الميتوكوندريا ، مراكز قوة الخلايا. هنا ، تشارك في تخليق لبنات بناء جديدة للحمض النووي ، الشفرة الجينية. هذه العملية ضرورية لانقسام الخلايا ، وقد ثبت أن إيقافها يقتل خلايا سرطان الثدي بشكل فعال.

سمح استخدام تقنية كيميائية تسمى مقياس الطيف الكتلي الأصلي لفريق البحث بتحديد الجزيئات التي ترتبط بـ DHODH.

غالبًا ما يختبر العلماء مركبات دوائية جديدة على الإنزيمات بعد عزلها من الخلايا. ومع ذلك ، تحتوي أغشية الخلايا على مجموعة متنوعة من الدهون - أو جزيئات الدهون - لذلك درس البروفيسور لاندره وزملاؤه هرمون DHODH مع الدهون من الميتوكوندريا.

تظهر النتائج التي توصل إليها الفريق أن عقار brequinar المحتمل للسرطان يثبط هرمون DHODH بقوة أكبر في وجود الدهون.

يقول البروفيسور لاندره: "لدهشتنا ، رأينا أن أحد الأدوية يبدو أنه يرتبط بشكل أفضل بالإنزيم عندما كانت الجزيئات الشبيهة بالدهون موجودة".

التالي ، إريك ماركلوند ، دكتوراه. - من قسم الكيمياء في جامعة أوبسالا - واستخدم فريقه محاكاة الديناميكيات الجزيئية لإظهار كيفية حدوث هذه التفاعلات بين DHODH والدهون والبريكينار.

المخدرات تحاكي الركيزة الطبيعية

ينشط الإنزيم المساعد Q10 DHODH. أظهر تحليل Marklund كيف يرتبط Q10 بـ DHODH: هناك حاجة للدهون لتحقيق الاستقرار في التفاعل بين الشريكين.

تظهر عمليات المحاكاة التي أجريناها أن الإنزيم يستخدم القليل من الدهون كمثبتات في الغشاء. عند الارتباط بهذه الدهون ، يتم طي جزء صغير من الإنزيم في محول يسمح للإنزيم برفع ركائزه الطبيعية خارج الغشاء ، "يشرح ماركلوند.

ويضيف: "يبدو أن الدواء ، نظرًا لأنه يرتبط في نفس المكان ، يستفيد من نفس الآلية".

في الورقة ، يوصي كذلك بضرورة تصميم مثبطات DHODH للاستفادة بشكل خاص من هذا التفاعل بين الإنزيم والدهون.

تعليقًا على تأثير البحث ، يقول المؤلف المشارك البروفيسور السير ديفيد لين ، من معهد كارولينسكا ، "تساعد الدراسة في تفسير سبب ارتباط بعض الأدوية بشكل مختلف بالبروتينات المعزولة والبروتينات الموجودة داخل الخلايا."

"من خلال دراسة الهياكل والآليات المحلية لأهداف السرطان ، قد يصبح من الممكن استغلال ميزاتها الأكثر تميزًا لتصميم علاجات جديدة أكثر انتقائية."

البروفيسور السير ديفيد لين

كيف يخطط الفريق لاستخدام هذا الاكتشاف في مكافحة السرطان؟

"تهدف المجموعة الآن إلى استغلال قدرة ارتباط DHODH المحددة على الغشاء لتكييف مثبطاتها بشكل أفضل للسماح بتثبيط أكثر تحديدًا للإنزيم في الخلايا السرطانية." قال البروفيسور لاندره MNT.