اختراق: الباحثون يصلحون جين مرض الزهايمر

تُظهر الأبحاث الرائدة ، لأول مرة ، كيف يتسبب عامل الخطر الجيني الأكثر شهرة لمرض الزهايمر في ظهور علامات في خلايا الدماغ البشري. كما تمكن العلماء من تصحيح الجين ومحو آثاره الضارة.

يصلح العلماء الجين المعيب الذي يتسبب على الأرجح في الإصابة بمرض الزهايمر.

تمت دراسة الدور المعقد لجين صميم البروتين الدهني (APOE) في تطور مرض الزهايمر على نطاق واسع.

على سبيل المثال ، يعرف الباحثون أن امتلاك نسخة واحدة من المتغير الجيني APOE4 يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر بمقدار مرتين إلى ثلاث مرات.

وامتلاك نسختين من هذا المتغير الجيني يضع الناس في خطر أعلى بمقدار 12 ضعفًا.

عادةً ما يكون دور APOE هو تقديم إرشادات لإنشاء البروتين الذي يحمل الاسم نفسه.

بالاشتراك مع الدهون ، ينتج البروتين الدهني APOE البروتينات الدهنية التي تساعد على نقل وتنظيم مستويات الكوليسترول في مجرى الدم لدينا.

ومع ذلك ، يبدو أن نسخة E4 من الجين تلحق الضرر بالدماغ بشكل خاص ، حيث أظهرت العديد من الدراسات أن هذا البديل الجيني يزيد من خطر تراكم الأميلويد بيتا السام وتراكم تاو.

لكن لماذا هذا؟ ما الذي يجعل المتغير E4 لهذا الجين أكثر ضررًا من المتغيرات الأخرى؟

أراد الباحثون في معاهد جلادستون في سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا معرفة ذلك. تم نشر النتائج التي توصلوا إليها للتو في المجلة طب الطبيعة.

درس البروتين APOE4 في الخلايا البشرية لأول مرة

وبشكل أكثر تحديدًا ، أراد الباحثون تحديد وفهم الاختلاف الدقيق والحاسم بين متغيري E3 و E4 الذي يجعل جين APOE4 مدمرًا للغاية.

وتساءل الباحثون هل هي حالة من متغير E4 يجعل APOE3 يفقد بعض وظائفه؟ أم أن المزيد من APOE4 له تأثيرات سامة؟

يشرح الباحث الرئيسي الدكتور يادونغ هوانغ - أستاذ علم الأعصاب وعلم الأمراض في جامعة كاليفورنيا ، سان فرانسيسكو - أهمية هذا السؤال.

يقول: "من المهم بشكل أساسي معالجة هذا السؤال لأنه يغير طريقة تعاملك مع المشكلة. إذا كان الضرر ناتجًا عن فقدان وظيفة البروتين ، فقد ترغب في زيادة مستويات البروتين لتكملة تلك الوظائف ".

"ولكن إذا أدى تراكم البروتين إلى وظيفة سامة ، فأنت تريد تقليل إنتاج البروتين لمنع تأثيره الضار."

لمعرفة ذلك ، قام الباحثون بنمذجة المرض في الخلايا البشرية ، وفحصوا تأثير APOE4 على خلايا الدماغ البشري لأول مرة. يشرح الدكتور هوانغ لماذا كان تغيير نموذج المرض ، في حد ذاته ، خطوة كبيرة لأبحاث مرض الزهايمر.

ويوضح أن "العديد من الأدوية تعمل بشكل جميل في نموذج فأر ، لكنها فشلت جميعًا حتى الآن في التجارب السريرية. كان أحد المخاوف في هذا المجال هو مدى سوء محاكاة نماذج الفئران هذه للأمراض البشرية ".

عن الفئران والبشر: وجدت الدراسة اختلافات

بتطبيق تقنية الخلايا الجذعية على خلايا الجلد من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر والذين لديهم نسختان من جين APOE4 ، قام الدكتور هوانغ وفريقه بتكوين الخلايا العصبية.

قام الباحثون أيضًا بتكوين خلايا دماغية باستخدام خلايا جلد من أشخاص ليس لديهم مرض الزهايمر ولديهم نسختان من جين APOE3.

وجد العلماء أن بروتين APOE4 في خلايا الدماغ البشري له "شكل مسبب للأمراض" - مما يعني أن له شكلًا غير طبيعي يمنعه من العمل بشكل صحيح ، مما يؤدي إلى سلسلة من المشاكل المسببة للأمراض.

على وجه التحديد ، "الخلايا العصبية المعبرة عن APOE4 لديها مستويات أعلى من فسفرة تاو" ، كما كتب المؤلفون ، وهو ما "لا علاقة له بزيادة إنتاجهم من ببتيدات الأميلويد [بيتا] ، و [...] أظهروا تنكس الخلايا العصبية GABAergic."

والأهم من ذلك ، وجدوا أيضًا أن "APOE4 يزيد من إنتاج [amyloid-beta] في الخلايا العصبية البشرية ، ولكن ليس في الفئران."

يوضح مؤلف الدراسة الأول Chengzhong Wang: "هناك اختلاف مهم بين الأنواع في تأثير APOE4 على الأميلويد بيتا".

"لا تُلاحظ زيادة إنتاج بيتا الأميلويد في الخلايا العصبية للفأر ويمكن أن تفسر بعض التناقضات بين الفئران والبشر فيما يتعلق بفعالية الدواء. ستكون هذه معلومات مهمة جدًا لتطوير الأدوية في المستقبل ".

تشنغ تشونغ وانغ

تصحيح الجين المعيب

بعد ذلك ، أراد الدكتور هوانغ وفريقه معرفة ما إذا كان فقدان APOE3 أو تراكم APOE4 هو الذي تسبب في المرض.

لذلك ، قارنوا الخلايا العصبية التي لا تنتج أيًا من المتغير E3 أو E4 من البروتين مع الخلايا التي أضيف إليها APOE4.

استمر السابق في التصرف بشكل طبيعي ، بينما أدت إضافة APOE4 إلى أمراض شبيهة بمرض الزهايمر. وهذا يؤكد حقيقة أن وجود البروتين APOE4 هو الذي يسبب المرض.

كخطوة أخيرة ، بحث الدكتور هوانغ وفريقه عن طرق لإصلاح الجين المعيب. ولهذه الغاية ، طبقوا "مصحح الهيكل" APOE4 المطور مسبقًا.

تم عرض ما يسمى بمصحح الهيكل في بحث سابق ، بقيادة نفس الدكتور هوانغ ، لتغيير هيكل APOE4 بحيث يبدو ويتصرف مثل APOE3 غير المؤذي.

أدى تطبيق هذا المركب على الخلايا العصبية البشرية APOE4 إلى تصحيح العيوب ، وبالتالي القضاء على علامات المرض ، واستعادة وظيفة الخلية الطبيعية ، ومساعدة الخلايا على العيش لفترة أطول.

استنتج الباحثون:

"علاج الخلايا العصبية المعبرة عن APOE4 مع مصحح بنية جزيء صغير خفف من الآثار الضارة ، وبالتالي يظهر أن تصحيح التشكل الممرض لـ APOE4 هو نهج علاجي قابل للتطبيق لـ APOE4 [مرض الزهايمر]."