السرطان: لماذا يحتاج اختبار الأدوية إلى التحسين

يواصل الباحثون تطوير عقاقير جديدة لمحاربة السرطان ، وفي حين أن بعضها فعال بالفعل ، فإن البعض الآخر لا يفي بوعودهم أبدًا. تشرح دراسة جديدة الآن سبب عدم عمل العديد من أدوية السرطان بالطريقة التي يعتقد مطوروها أنها تعمل. ولكن داخل المشكلة يكمن الحل أيضًا.

توصلت دراسة جديدة إلى أن العديد من أدوية السرطان الجديدة قد لا تعمل على النحو المنشود.

يصيب السرطان ملايين الأشخاص حول العالم ، وفي بعض الحالات لا يستجيب لأشكال العلاج التي يصفها الأطباء عادة.

لهذا السبب ، يواصل الباحثون البحث عن أدوية أكثر فاعلية يمكنها إيقاف السرطان في مساره. في بعض الأحيان ، ترقى هذه العلاجات الجديدة إلى مستوى توقعات مطوريها ، بينما تفشل في أحيان أخرى.

مع استمرار البحث عن أدوية مُحسَّنة مضادة للسرطان ، اكتشفت دراسة جديدة أن العديد من الأدوية الجديدة التي تعمل في كثير من الأحيان تستهدف آليات مختلفة عن تلك التي يقصدها العلماء من أجلها.

قد يفسر هذا أيضًا سبب فشل العديد من الأدوية الجديدة في العمل.

جاء هذا الاكتشاف من فريق من العلماء في مختبر كولد سبرينغ هاربور في نيويورك ، الذين شرعوا في الأصل في دراسة قضية مختلفة. أراد جيسون شيلتزر ، دكتوراه ، والفريق في البداية تحديد الجينات التي لها صلات بمعدلات البقاء على قيد الحياة المنخفضة بين الأشخاص الذين يتلقون علاج السرطان.

لكن هذا العمل قادهم إلى العثور على شيء لم يتوقعوه: أن MELK ، وهو بروتين مرتبط سابقًا بنمو السرطان ، لا يؤثر على تطور الورم.

نظرًا لاحتواء الأورام السرطانية على مستويات عالية من MELK ، فقد اعتقد الباحثون أن الخلايا السرطانية تستخدم هذا البروتين للتكاثر. لقد اعتقدوا أنه من خلال إيقاف إنتاج MELK ، سيؤدي ذلك أيضًا إلى إبطاء نمو الورم.

ومع ذلك ، وجد شيلتزر وزملاؤه أن هذا لم يكن صحيحًا. عندما استخدموا تقنية متخصصة لتحرير الجينات (كريسبر) "لإيقاف" الجينات التي تشفر إنتاج MELK ، اتضح أن هذا لم يؤثر على الخلايا السرطانية ، التي استمرت في الزيادة كما كان من قبل.

إذا كان الهدف العلاجي الذي يعتقد الباحثون أنه يحمل الكثير من الأمل لم ينجح بالطريقة التي توقعها العلماء ، فهل يمكن أن ينطبق هذا أيضًا على الأهداف العلاجية الأخرى؟ "كانت نيتي التحقيق فيما إذا كان MELK انحرافًا ،" يلاحظ شيلتزر.

المقدمات الكاذبة للأدوية الجديدة؟

في الدراسة الحالية - التي تظهر نتائجها في المجلة علوم الطب الانتقالي - قام شيلتزر وزملاؤه بالتحقيق فيما إذا كانت "آلية العمل" الموصوفة لعشرة عقاقير جديدة تمثل بدقة كيفية عمل الأدوية.

اختبر الباحثون جميع الأدوية العشرة في تجارب سريرية ، بمساعدة ما يقرب من 1000 متطوع ، وجميعهم قد تم تشخيصهم بالسرطان.

يوضح شيلتزر أن "فكرة العديد من هذه الأدوية هي أنها تمنع وظيفة بروتين معين في الخلايا السرطانية".

"وما أظهرناه هو أن معظم هذه الأدوية لا تعمل عن طريق إعاقة وظيفة البروتين الذي قيل إنها تمنعه. هذا ما أعنيه عندما أتحدث عن آلية العمل "، يتابع شيلتزر.

يقترح الباحث أيضًا أنه "بمعنى ما ، هذه قصة لتكنولوجيا هذا الجيل." أوضح المحققون أنه قبل أن تصبح تقنية تحرير الجينات وسيلة أكثر انتشارًا لوقف إنتاج البروتين ، استخدم العلماء تقنية تسمح لهم بالتصرف على تداخل الحمض النووي الريبي.

هذه عملية بيولوجية تساعد من خلالها جزيئات الحمض النووي الريبي في تنظيم إنتاج بروتينات معينة. ومع ذلك ، أوضح الباحثون أن هذه الطريقة يمكن أن تكون أقل موثوقية من استخدام تقنية كريسبر. علاوة على ذلك ، يمكن أن يوقف إنتاج البروتينات بخلاف البروتينات المقصودة في البداية.

لذلك شرع الفريق في اختبار دقة آلية عمل الأدوية باستخدام كريسبر. في إحدى التجارب ، ركزوا على عقار قيد التجربة يهدف إلى تثبيط إنتاج بروتين يسمى "PBK".

النتيجة؟ يقول شيلتزر: "اتضح أن هذا التفاعل مع PBK لا علاقة له بكيفية قتل الخلايا السرطانية".

إيجاد الآلية الحقيقية للعمل

كانت الخطوة التالية هي معرفة آلية عمل الدواء الفعلية. للقيام بذلك ، أخذ الباحثون بعض الخلايا السرطانية وعرضوها لتركيزات عالية لما يُفترض أنه يستهدف عقار PBK. ثم سمحوا للخلايا بالتكيف وتطوير مقاومة لهذا الدواء.

السرطان غير مستقر جينيا بدرجة كبيرة. بسبب عدم الاستقرار المتأصل ، تختلف كل خلية سرطانية في الطبق عن تلك المجاورة لها. يشرح شيلتزر أن الخلية السرطانية التي تكتسب بشكل عشوائي تغييرًا جينيًا يعيق فعالية الدواء ستنجح حيث يتم قتل الآخرين.

"يمكننا الاستفادة من هذا. من خلال تحديد هذا التغيير الجيني ، يمكننا [أيضًا] تحديد كيف كان الدواء يقتل السرطان ، "يتابع.

وجد الباحثون أن الخلايا السرطانية التي استخدموها طورت مقاومتها للعقار من خلال تطوير طفرة في جين ينتج بروتينًا آخر: CDK11.

كانت الطفرات تعني أن الدواء لا يمكن أن يتدخل في إنتاج البروتين. يشير هذا إلى أنه بدلاً من PBK ، قد يكون CDK11 هو الهدف الحقيقي للعقار قيد التجربة.

"الكثير من الأدوية التي يتم اختبارها على مرضى السرطان البشريين للأسف لا ينتهي بها الأمر بمساعدة مرضى السرطان ،" يلاحظ شيلتزر. ويضيف أنه إذا غير العلماء الطريقة التي يجرون بها الاختبارات قبل السريرية ، فيمكنهم اكتساب فهم أكثر دقة لكيفية عمل الأدوية ، ومن سيساعدون على الأرجح.

"إذا تم جمع هذا النوع من الأدلة بشكل روتيني قبل دخول الأدوية في التجارب السريرية ، فقد نتمكن من القيام بعمل أفضل بتعيين المرضى على العلاجات التي من المرجح أن توفر بعض الفوائد. من خلال هذه المعرفة ، أعتقد أنه يمكننا الوفاء بشكل أفضل بوعود الطب الدقيق. "

جايسون شيلتزر ، دكتوراه.