لماذا تفشل مضادات الاكتئاب عند البعض؟

كشفت الأبحاث عن تفسير بيولوجي لسبب عدم استجابة بعض الأشخاص المصابين بالاكتئاب لفئة من مضادات الاكتئاب التي يصفها الأطباء عادة. يتعلق الأمر بالاختلافات الأساسية في الخلايا العصبية التي تنتج وتستخدم السيروتونين.

قد يفسر بحث جديد سبب عدم فعالية مضادات الاكتئاب دائمًا.

السيروتونين هو المرسل الكيميائي الذي له تأثير كبير على مشاعر السعادة والرفاهية.

لطالما اشتبه العلماء في أن الاضطراب في دوائر دماغ السيروتونين هو عامل رئيسي في اضطراب الاكتئاب الشديد. مثبطات امتصاص السيروتونين الانتقائية (SSRIs) هي فئة مهمة من الأدوية التي تسعى إلى علاج هذا الاضطراب عن طريق زيادة مستويات السيروتونين عند التقاطعات العصبية.

ومع ذلك ، لأسباب لم تكن واضحة ، لا تعمل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية لنحو 30 في المائة من الأشخاص المصابين بالاكتئاب الشديد. الآن ، قد يكون باحثون من معهد Salk للدراسات البيولوجية في لا جولا ، كاليفورنيا ، و Mayo Clinic في روتشستر ، مينيسوتا ، قد حلوا اللغز.

أ الطب النفسي الجزيئي يصف البحث كيف اكتشف الفريق ، من خلال دراسة خلايا من مئات الأشخاص المصابين بالاكتئاب الشديد ، الاختلافات التي يمكن أن تفسر مقاومة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

يقول كبير مؤلفي الدراسة فريد إتش غيج ، وهو رئيس معهد سالك وأستاذ في مختبر علم الوراثة ، "تساهم هذه النتائج في طريقة جديدة لفحص الاكتئاب وفهمه ومعالجته".

يعتقد هو وزملاؤه أن النتائج التي توصلوا إليها تقدم أيضًا نظرة ثاقبة للأمراض النفسية الأخرى التي تنطوي على اضطراب نظام السيروتونين في الدماغ ، مثل الفصام والاضطراب ثنائي القطب.

الاكتئاب واستجابة الخلايا العصبية لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية

يُعد الاكتئاب سببًا رئيسيًا للإعاقة التي تصيب جميع الأعمار ويساهم بشكل كبير في "العبء العالمي للمرض" ، وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (WHO). تقدر وكالة الأمم المتحدة أن هناك حوالي 300 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعيشون مع هذه الحالة النفسية المنتشرة.

في الولايات المتحدة ، تشير المعاهد الوطنية للصحة (NIH) إلى أنه في عام 2017 ، أبلغ حوالي 17.3 مليون بالغ ، أو 7.1 في المائة من جميع البالغين ، عن وجود "نوبة اكتئاب كبرى واحدة على الأقل" في الأشهر الـ 12 الماضية.

في الدراسة الأخيرة ، أخذ العلماء خلايا الجلد من أكثر من 800 شخص يعانون من الاكتئاب الشديد وحولوا الخلايا إلى خلايا جذعية.

ثم قاموا بإقناع الخلايا الجذعية لتنضج لتصبح "عصبونات هرمون السيروتونين" ، وهي الخلايا العصبية التي تشكل دارات الدماغ لإنتاج واستخدام السيروتونين.

قارن الفريق الخلايا العصبية من "مستجيبي SSRI" مع تلك الخاصة بـ "مستجيبات SSRI". كان غير المستجيبين هم الأفراد المصابون بالاكتئاب ولم تظهر أعراضهم أي تحسن ، بينما كان المستجيبون هم أولئك الذين أظهرت أعراضهم تحسنًا كبيرًا في العلاج باستخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

في العمل السابق ، أظهر الباحثون أن الخلايا من غير المستجيبين لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تحتوي على المزيد من مستقبلات السيروتونين ، مما يؤدي إلى المبالغة في رد فعلها تجاه الناقل الكيميائي.

الاختلافات الهيكلية في الخلايا العصبية

استكشفت الدراسة الجديدة جانبًا مختلفًا من عدم استجابة SSRI على مستوى الخلية. لم تجد أي فروق بين الخلايا المستجيبة لـ SSRI والخلايا غير المستجيبة من حيث الكيمياء الحيوية للسيروتونين. ومع ذلك ، فقد كشفت عن بعض الاختلافات الهيكلية الأساسية في الخلايا.

كانت هذه الاختلافات في شكل ونمو العصبونات - أو الإسقاطات - التي تحمل الإشارات من وإلى الخلايا العصبية.

يعتمد تطور الجهاز العصبي على التحكم الدقيق في نمو العصبونات. يمكن أن يؤدي تعطيل هذه العملية ، وفقًا لدراسة أجريت عام 2018 ، إلى "اضطرابات في النمو والعصبية".

وجد الفريق أن الخلايا العصبية لدى غير المستجيبين لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تحتوي على أعصاب أطول بكثير من تلك الموجودة في مستجيبي SSRI. كشف التحليل الجيني أيضًا عن تعبير أضعف بكثير عن الجينات PCDHA6 و PCDHA8 في الخلايا غير المستجيبة.

ينتمي هذان الجينان إلى عائلة البروتوكاديرين ويلعبان دورًا رئيسيًا في نمو وتشكيل الخلايا العصبية ودوائر الدماغ.

عندما أسكتوا PCDHA6 و PCDHA8 في الخلايا العصبية السليمة لهرمون السيروتونين ، وجد الباحثون أن هذه الخلايا نمت أيضًا طويلة بشكل غير عادي ، تمامًا مثل الخلايا العصبية غير المستجيبة لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

يمكن أن يؤدي وجود عصبيات بطول خاطئ إلى تعطيل الاتصال في دارات دماغ السيروتونين مع وجود الكثير من حركة المرور في بعض المناطق والبعض الآخر غير كافٍ. قد يفسر هذا ، كما يقول الفريق ، سبب فشل مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية أحيانًا في علاج الاكتئاب الشديد.

ويخلص البروفيسور غيج إلى أن "هذه الورقة البحثية ، جنبًا إلى جنب مع ورقة أخرى نشرناها مؤخرًا ، لا تقدم فقط نظرة ثاقبة حول هذا العلاج الشائع ، ولكنها تشير أيضًا إلى أن الأدوية الأخرى ، مثل مضادات هرمون السيروتونين ، يمكن أن تكون خيارات إضافية لبعض المرضى."

يعتزم الفريق الآن إلقاء نظرة فاحصة على دور جيني البروتوكادرين في غير المستجيبين لمثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية.

"مع كل دراسة جديدة ، نقترب أكثر من فهم أشمل للدوائر العصبية المعقدة الكامنة وراء الأمراض العصبية والنفسية ، بما في ذلك الاكتئاب الشديد."

البروفيسور فريد هـ