الهجوم المزدوج بعقارين موجودين يدمر سرطان الرئة

يخلص البحث العاجل إلى أن استخدام عقارين حاليين يمكن أن يعالج بنجاح بعض أنواع سرطان الرئة. تتعمق الدراسة في مجموعة أدوات البقاء الجزيئي لأورام الرئة.

يؤدي فهم كيفية بقاء أورام الرئة على قيد الحياة ونموها إلى علاج جديد مبتكر.

يعد سرطان الرئة الآن السبب الرئيسي للوفاة بالسرطان في الولايات المتحدة ، وهو مسؤول عن ما يقرب من 160 ألف حالة وفاة كل عام.

كثير من الجينات الورمية KRAS يقودها. KRAS هو جين أساسي ، ولكن في شكله المتحور ، يعد خطوة مهمة في توليد العديد من أنواع السرطان.

لأكثر من 30 عامًا ، كان الجين الورمي KRAS محورًا للبحث. سيكون العثور على طريقة لإزالة أسنانها أمرًا محوريًا في علاج مجموعة من السرطانات.

كجزء من هذا الجهد ، بدلاً من استهداف الجين مباشرة ، ركز بعض العلماء على المسارات المرتبطة بالجين الضال.

يركز أحد مسارات الاهتمام على الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1). يساعد هذا المسار على تنظيم امتصاص العناصر الغذائية في الخلية ، مما يوفر لها الطاقة والمكونات الخام التي تحتاجها للنمو.

إذا كان من الممكن قطع إمداد الوقود للخلية السرطانية ، فقد تتوقف مسيرتها إلى الأمام. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كانت الجينات المسرطنة KRAS تعتمد على هذا المسار المحدد ، وفي التجارب السريرية ، لم تكن النتائج مشجعة.

في الواقع ، وجدت إحدى الدراسات التي أجريت على الفئران أن أورام الرئة أصبحت في الواقع أكثر عدوانية بعد كبت المسار.

مهاجمة المسارات المتعلقة بـ KRAS

لم يردع فريق من مستشفى بوسطن للأطفال في ماساتشوستس اتباع نهج جديد. في دراسة الفئران المذكورة أعلاه ، تم إغلاق مسار إشارات الأنسولين / IGF-1 جزئيًا فقط. ومع ذلك ، في الدراسة الأخيرة ، تم استخدام تقنية وراثية أغلقتها تمامًا.

للقيام بذلك ، عبر العلماء سلالتين من الفئران المعدلة وراثيًا. الأول هو نموذج جيد الاستخدام لسرطان الرئة الناتج عن KRAS ، والآخر هو فأر يستخدم لدراسة مرض السكري الذي يفتقر إلى الأنسولين / إشارات IGF-1.

في نموذج الفأر المصاب بداء السكري ، يتم فك مسار الأنسولين / IGF-1 عن طريق حذف جينين: Irs1 و Irs2. تقوم هذه البروتينات بترميز "المهايئ" ، والتي تعتبر ضرورية للتشغيل السلس لمسار الأنسولين / IGF-1.

تستخدم دراستنا طريقة قوية لمنع إشارات الأنسولين / IGF-1 وتعالج سؤالًا طويل الأمد في سرطان الرئة المتحور في KRAS. عند استخدام علم الوراثة ، يمكن أن تكون النتائج أكثر شمولية ".

مؤلفة الدراسة الرئيسية ندى كالاني ، دكتوراه ، أستاذ مساعد في كلية الطب بجامعة هارفارد ، بوسطن ، ماساتشوستس

باستخدام نموذجهم الجديد ، أظهر العلماء أنه من خلال كبت البروتينين المحولين ، يتم حظر إشارات الأنسولين / IGF-1 ويتم قمع أورام الرئة بشكل كبير:

يقول كالاني: "تموت جميع الحيوانات تقريبًا في نموذج سرطان الرئة هذا في غضون 15 أسبوعًا من تنشيط KRAS". "لكن تلك التي فقدت كلاً من Irs1 و Irs2 كانت جيدة تمامًا - لم نشاهد أي أورام تقريبًا في غضون 10 إلى 15 أسبوعًا."

هذه النتيجة مهمة لأن الأدوية التي تمنع إشارات الأنسولين / IGF-1 مستخدمة بالفعل ومتاحة مجانًا.

يتم نشر النتائج هذا الأسبوع في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم. في حين أن النتائج الأولية تبعث على الأمل ، فقد أدرك الباحثون أن هناك المزيد من العمل الذي يتعين القيام به ؛ السرطان مرض معقد دائم التحوّل وله موهبة مرعبة للتحايل على التدخلات الطبية.

تفوق سرطان الرئة

لمراقبة ما إذا كانت الخلايا السرطانية قادرة على التنقل حول هذا الحاجز الجديد ، سمح الفريق للحيوانات بالعيش لفترة أطول لمعرفة ما سيحدث بعد ذلك.

كما يشرح كالاني ، "بالتأكيد ، في حوالي الأسبوع 16 ، بدأنا في رؤية بعض الأورام. لذا ، ثم سألنا ، كيف تمكنت هذه الخلايا السرطانية من التغلب على فقدان Irs1 و Irs2؟ "

تم العثور على الإجابة في مستويات اللبنات الخلوية الأساسية: الأحماض الأمينية. فشلت الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى البروتينات المحولة في نقل الأحماض الأمينية إلى خلاياها ، على الرغم من وفرة الإمداد خارج الخلية.

يقول كالاني: "عوامل النمو ، مثل IGF-1 ، تخبر الخلايا بأن العناصر الغذائية موجودة ، لذلك عندما تقمع إشاراتها ، لا تمتص الخلايا السرطانية الأحماض الأمينية وتعتقد أنها تعاني من الجوع".

"لكننا وجدنا أن الخلايا السرطانية يمكن أن تعوض عن هذا وتحطيم البروتينات الخاصة بها لتوليد الأحماض الأمينية."

لذا ، فإن الأورام التي يحركها KRAS تخلصت من كرة منحنية: لقد توصلوا ، مرة أخرى ، إلى حل بديل. من خلال تحطيم أنفسهم - في عملية تعرف باسم الالتهام الذاتي - يمكنهم توليد المواد الخام التي يحتاجون إليها للنمو.

ومع ذلك ، كان الباحثون متقدمين بخطوة.

يتجه السرطان عند الممر

الأدوية التي تمنع تكسير البروتين متوفرة بالفعل. وتشمل هذه الأدوية الكلوروكين ، الذي يشارك حاليًا في عدد من تجارب أدوية السرطان ، والبورتيزوميب ، الذي يحجب البروتيازومات (هياكل هضم البروتين) ويستخدم بالفعل لعلاج الورم النقوي.

عندما تم الجمع بين شقين للهجوم ، كانت النتائج أكثر من مشجعة. ووجدوا أن الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى Irs1 و Irs2 لا تنمو بشكل جيد ، وعندما تمت إضافة المثبطات ، توقف النمو تمامًا تقريبًا.

ستكون هناك حاجة الآن إلى دراسات إضافية لفهم كيفية تفاعل هذين النوعين من الأدوية في المريض. ومع ذلك ، يعد هذا إنجازًا كبيرًا ، والباحثون متحمسون للانتقال به إلى المرحلة التالية.

يقول كالاني: "يحاول عملنا تحديد التبعيات الأيضية ونقاط الضعف في الأورام". "إذا حددنا المتعاونين ، فنحن نرغب في إجراء تجربة سريرية على سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة التي تجمع بين مثبطات IGF-1 ومثبطات الالتهام الذاتي أو مثبطات البروتوزوم."

من خلال اختبار كل جزء من مجموعة بقاء الخلية الورمية حتى نقطة الانكسار ، فإن الباحثين ، في يوم من الأيام ، سيتغلبون على السرطان.