فشل هذا الدواء في علاج السرطان ، لكنه يمكن أن يحسن الخرف

يصعب علاج الخرف - وهو مصطلح شامل لمختلف حالات التنكس العصبي التي تنطوي على فقدان الذاكرة وأشكال أخرى من الضعف الإدراكي - لأن أسبابه لا تزال غير معروفة. ومع ذلك ، فإن الباحثين يحققون تقدمًا مضنيًا.

قد يقربنا نهج جديد لأبحاث الخرف من العلاج ، لكن التحديات غير المتوقعة يمكن أن توقف هذا التقدم.

قاد الدكتور كينيث كوسيك ، أستاذ هاريمان لعلم الأعصاب بجامعة كاليفورنيا (UC) ، سانتا باربرا مؤخرًا فريقًا من الخبراء الذين كانوا يركزون على استخدام دواء معروف لعلاج التراكم السام لبروتين يسمى "تاو" في الدماغ .

عادة ، تلعب بروتينات تاو دورًا في تثبيت الأنابيب الدقيقة. هذه عناصر من المحاور ، "السيقان" التي تربط الخلايا العصبية (خلايا الدماغ) معًا وتسمح لها بالتواصل.

يشرح الدكتور كوسيك أنه قد "يفكر المرء في [بروتينات تاو] على أنها روابط على مسارات السكك الحديدية تمسك مسارات الأنابيب الدقيقة معًا".

ومع ذلك ، ربما نتيجة للطفرة ، يحدث خطأ في طي بروتينات تاو في بعض الأحيان ، مما يعني أنها تصبح لزجة وضعيفة الذوبان ، مما يؤدي إلى انسداد الروابط بين خلايا الدماغ.

تتوافق هذه التغييرات مع تطور نوع من الخرف يسمى "الخرف الجبهي الصدغي" ، والذي يؤثر على الفص الصدغي والجبهي للدماغ ، مما يؤدي إلى ضعف في التعبير العاطفي والسلوك وقدرات اتخاذ القرار.

"لا يظهر على المرضى في البداية الكثير من مشاكل الذاكرة ، إن وجدت ، في هذه الحالة. إنهم يميلون إلى إظهار المزيد من المشاكل النفسية ، غالبًا مع شخصيات اندفاعية تظهر فيها سلوكيات غير لائقة ، "يلاحظ الدكتور كوسيك.

طريق جديد لعلاج الخرف

في الدراسة الحالية ، جمع فريق الدكتور كوسيك عينات من خلايا الجلد من الأفراد الذين لديهم أشكال متحولة من تاو. بعد ذلك ، في المختبر ، قام العلماء بتحويل هذه العينات إلى خلايا جذعية ثم إلى خلايا عصبية حتى يتمكنوا من تتبع أنواع الطفرات الجينية التي قد تؤثر على تاو.

النتائج التي نشرها الباحثون في المجلة علوم الطب الانتقالي ، أشار إلى أن ثلاثة جينات قدمت خللًا في التنظيم في طفرات تاو.

من بين هذه الجينات الثلاثة ، ركز الفريق على واحد - RASD2 - الذي يحرك نشاط الجزيئات المنتجة للطاقة المسماة GTPases.

يوضح الدكتور كوسيك: "لقد تحدث الناس بالفعل عن هذا الجين باعتباره من المحتمل أن يكون له دور في مرض هنتنغتون ، وهو مرض تنكس عصبي آخر" ، مضيفًا أن RASD2 وجين آخر مشابه يسمى RAS لقد اجتذبت الكثير من اهتمام الباحثين لأنهم يبدو أنهم يستجيبون للأدوية.

يلاحظ الدكتور كوسيك: "هناك أدوية أو أدوية محتملة أو جزيئات صغيرة يمكن أن تؤثر على مستويات هذا الجين".

اثناء الدراسة RASD2، كان الباحثون مفتونين بقاعدة GTPase تسمى RHES ، والتي يقوم هذا الجين بترميزها. ومع ذلك ، في حين أن نشاط RHES كبروتين هو التركيز المعتاد للدراسات ، فقد كان الفريق مهتمًا بجوانب أخرى من GTPase.

يقول الدكتور كوسيك: "ما انتهى بنا المطاف بالتركيز عليه هو حقيقة أن هذا البروتين وجميع أفراد عائلته مرتبطون بغشاء الخلية بطريقة مثيرة جدًا للاهتمام".

يوضح أن RHES ترتبط بأغشية الخلايا من الداخل من خلال سلسلة كربون تُعرف باسم "مجموعة farnesyl". يشير العلماء إلى عملية التعلق باسم "ارتباط الفرنسيل".

العمل مع عقار موجود

"هناك إنزيم يسمى farnesyl transferase يأخذ هذا البروتين ، RHES ، ويربطه بالغشاء ، وقررنا التركيز على هذا التفاعل" ، كما يقول الدكتور كوسيك ، معترفًا بأن "[i] كان نوعًا من القفز إلى اذهب في الاتجاه ".

ركزت الأبحاث السابقة على farnesyl transferase على تعطيل ارتباط farnesylation ، على افتراض أن هذا الإجراء يمكن أن يساعد في علاج أورام السرطان. في الواقع ، "تبين أن الأدوية في هذه الفئة ، والتي تسمى مثبطات farnesyltransferase ، قد تم اختبارها على البشر" ، كما يشير الدكتور كوسيك.

وأشار إلى أن هذه الأدوية "آمنة" ، على الرغم من أنها "لا تعمل في علاج السرطان". هل يمكن أن تعمل مثبطات farnesyltransferase كعلاج للخرف؟ هذا ما شرع باحثو جامعة كاليفورنيا في سانتا باربرا في تحديده.

لقد اختبروا عقارًا فشل في علاج السرطان - Lonafarnib - في نماذج الفئران للخرف ، وكانت هذه المحاولة واعدة. الفئران التي قدمت سلوكيات غير منتظمة في 10 أسابيع كانت تتصرف بشكل طبيعي في 20 أسبوعًا.

عندما قاموا بفحص أدمغة القوارض ، وجد العلماء أن العقار قد أوقف الالتهاب وتلف الأنسجة في الدماغ. كما أنها قللت بشكل كبير من عدد تشابك تاو - كانت هذه التراكم اللزجة ، في الواقع ، كلها موجودة في الحُصين ، وهي منطقة الدماغ التي تلعب الدور الأكثر أهمية في استدعاء الذاكرة.

"الدواء ممتع للغاية. يبدو أن له تأثير انتقائي فقط على أشكال تاو التي تميل إلى تكوين التشابك الليفي العصبي ، "يلاحظ الدكتور كوسيك.

واعدة ولكن حاليا محظورة

للتأكد من أن لونافارنيب تصرف من خلال مهاجمة RHES الفرنسية ، نظر الباحثون في مجموعة أخرى من نماذج الفئران للخرف حيث قاموا بتنشيط الجين الذي يعيق إنتاج RHES.

في هذه الحالة ، تحسن سلوك الفئران بنفس الطريقة التي كان عليها مع علاج Lonafarnib ، مما يثبت أن تأثير الدواء على RHES بالفارنيز هو المسؤول عن فوائده.

"هذا يجعلنا نبدأ في التفكير أنه على الرغم من أن العقار هو بالفعل مثبط عام من مثبطات farnesyl ترانسفيراز ، فإن إحدى الطرق التي يعمل بها في الواقع هي استهداف فارنيسيل RHES على وجه التحديد. ولحسن الحظ ، مثبطات farnesyl الأخرى التي تقوم بها أيضًا ليست سامة ".

دكتور كينيث كوزيك

الآن ، يهتم علماء جامعة كاليفورنيا بسانتا باربرا بنقل أبحاثهم إلى الخطوة التالية ويتطلعون إلى تنظيم التجارب السريرية الأولى مع متطوعين بشريين.

يشرح الفريق أن الخطوة الأولى من هنا ستكون التأكد من أن الدواء يمكن أن يخترق الدماغ البشري ويصل إلى هدفه: RHES فارنيسيليتيد في الخلايا العصبية.

ومع ذلك ، يواجه الباحثون بالفعل عقبة كبيرة لأن صانعي Lonafarnib يختبرون حاليًا العقار بحثًا عن مؤشر آخر ، أي كعلاج لاضطراب وراثي يسمى بروجيريا.

وبالتالي ، فإن Lonafarnib محظور حتى تظهر نتائج هذه التجربة ويتلقى الدواء موافقته. يعترف الدكتور كوسيك: "إنه تحدٍ كبير".