يكتشف العلماء إمكانات مكافحة الشيخوخة في الأدوية القديمة
التجارب السريرية جارية لاختبار ما إذا كان الراباميسين ، وهو دواء يعمل كمثبط للمناعة لعقود من الزمان ، يمكنه أيضًا علاج السرطان والتنكس العصبي. يهتم العلماء أيضًا باستكشاف خصائصه المضادة للشيخوخة.
حصل Rapamycin على اسمه من Rapa Nui ، المصطلح الأصلي لجزيرة الفصح. في الستينيات ، ذهب العلماء إلى الجزيرة بحثًا عن مضادات جديدة للميكروبات. ووجدوا أن تربة الجزيرة تحتوي على بكتيريا تحتوي على "مركب له خصائص رائعة مضادة للفطريات ، ومضادة للمناعة ، ومضادة للأورام."
لسنوات عديدة ، اعتقد العلماء أن الراباميسين يمارس معظم تأثيره عن طريق منع الهدف الميكانيكي المسمى بشكل مناسب للراباميسين (mTOR). ومع ذلك ، فقد اشتبهوا أيضًا في أن الدواء قد يعمل من خلال أكثر من مجرد مسار إشارات الخلية هذا.
الآن ، من خلال الكشف عن هدف خلية ثاني للراباميسين ، تقدم دراسة حديثة رؤى قيمة حول إمكانات الدواء كعامل وقائي للأعصاب ومضاد للشيخوخة.
الهدف الثاني هو بروتين يسمى mucolipin 1 (TRPML1) لمستقبلات عابرة. يبدو أن استهداف TRPML1 يحفز عملية إعادة التدوير التي توقف انسداد الخلايا بمواد النفايات والبروتينات المعيبة.
يعتبر تراكم البروتينات المعيبة في الخلايا سمة من سمات الشيخوخة. وهي أيضًا سمة مميزة لمرض الزهايمر وباركنسون وأمراض التنكس العصبي الأخرى.
الدراسة من عمل باحثين في جامعة ميشيغان في آن أربور وجامعة تشجيانغ للتكنولوجيا في الصين. أبلغوا عن النتائج التي توصلوا إليها في الآونة الأخيرة علم الأحياء بلوس ورق.
الباحث الرئيسي في الدراسة هو Haoxing Xu ، الذي يشرف على مختبر في قسم البيولوجيا الجزيئية والخلوية والتنموية في جامعة ميشيغان.
"تحديد هدف جديد من الرابامايسين يقدم نظرة ثاقبة في تطوير الجيل التالي من الرابامايسين ، والذي سيكون له تأثير أكثر تحديدًا على مرض التنكس العصبي ،" كما يقول المؤلف المشارك في الدراسة وي تشين ، والذي يعمل في مختبر Xu.
رابامايسين والالتهام الذاتي
منذ اكتشاف الراباميسين ، امتدت استخداماته المختلفة كمثبط للمناعة من منع الرفض المناعي لزراعة الأعضاء إلى طلاء الدعامات التي تدعم الشرايين التاجية.
وافقت إدارة الغذاء والدواء (FDA) أيضًا على العديد من مشتقات الراباميسين ، أو "الرابالوج" ، للتجارب السريرية لتقييم فعاليتها في استهداف الخلايا السرطانية وعلاج الأمراض التنكسية العصبية. بالإضافة إلى ذلك ، أظهرت الدراسات التي أجريت على الثدييات والذباب والكائنات الحية الأخرى أن الرابامايسين يمكن أن يطيل العمر.
عندما يمنع الراباميسين mTOR ، فإنه يوقف نمو الخلايا. لهذا السبب يهتم مطورو الأدوية بإمكانياته كعامل مضاد للسرطان لأن النمو غير المنضبط للخلايا هو سمة أساسية للسرطان.
ومع ذلك ، فإن حظر mTOR يؤدي أيضًا إلى تحريك الالتهام الذاتي. الالتهام الذاتي هو عملية خلوية أخرى تزيل وتعيد تدوير مكونات الخلايا التالفة والبروتينات التي لها شكل خاطئ ولا تعمل بشكل صحيح.
يعتمد الالتهام الذاتي على حجرات إعادة تدوير الخلايا تسمى الليزوزومات لتفكيك مواد النفايات إلى كتل بناء جزيئية يمكن للخلية استخدامها مرة أخرى.
يوضح مؤلف الدراسة المشارك Xiaoli Zhang ، الذي يعمل أيضًا في مختبر Xu: "تتمثل الوظيفة الرئيسية للجسيم الحال في الحفاظ على الحالة الصحية للخلية لأنها تحلل المواد الضارة داخل الخلية".
وتضيف: "أثناء ظروف الإجهاد ، يمكن أن تؤدي الالتهام الذاتي إلى [...] بقاء الخلية عن طريق إضعاف المكونات المختلة وظيفيًا وتوفير اللبنات الأساسية للخلايا ، مثل الأحماض الأمينية والدهون."
TRPML1 والجسيمات الحالة
TRPML1 هو بروتين يقع على سطح الجسيمات الحالة ويعمل كقناة لأيونات الكالسيوم. ينقل الإشارات التي تتحكم في وظيفة الجسيمات الحالة.
استخدم الفريق "مشبك رقعة الليزوزوم" للتحقق من دور TRPML1. تسمح هذه التقنية المتطورة للغاية للباحثين بمراقبة عمل القناة. استخدم الفريق مزارع من الثدييات والخلايا البشرية في دراستهم.
باستخدام مشبك التصحيح ، يمكن للفريق إظهار أن الراباميسين كان قادرًا على فتح قناة TRPML1 في الجسيمات الحالة للخلايا بشكل مستقل عن mTOR. لا يهم ما إذا كانت mTOR نشطة أو غير نشطة ؛ كان التأثير هو نفسه.
وجد الباحثون أيضًا أن الراباميسين لا يمكن أن يؤدي إلى الالتهام الذاتي في الخلايا التي تفتقر إلى TRPML1. أظهر هذا أن الراباميسين يحتاج إلى TRPML1 لتعزيز الالتهام الذاتي.
استنتج المؤلفون أن "تحديد TRPML1 كهدف إضافي [رابامايسين] ، بغض النظر عن mTOR ، قد يؤدي إلى فهم ميكانيكي أفضل لتأثيرات [rapamycin] على التصفية الخلوية."
يقول تشين: "نعتقد أن TRPML1 الليزوزومي قد يساهم بشكل كبير في التأثيرات الوقائية للأعصاب ومقاومة الشيخوخة للراباميسين".
"بدون هذه القناة ، تحصل على تنكس عصبي. إذا قمت بتحفيز القناة ، فإنها تعمل على مكافحة التنكس العصبي ".
هاوكسينج شو
