التهاب المفاصل الروماتويدي: يوقف العلماء تلف الأنسجة
يعاني الأشخاص المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي من خلل في جهاز المناعة. إصلاحه يمكن أن يوقف الالتهاب وتلف الأنسجة الذي يلحقه المرض بالنسيج الزليلي الذي يبطن المفاصل ويحميها.
قد يتمكن العلماء قريبًا من إيقاف التهاب المفاصل الروماتويدي عند البشر.كانت هذه الاستنتاجات التي توصل إليها العلماء في كلية الطب بجامعة ستانفورد في كاليفورنيا بعد أن أوضحوا كيف أن مركبًا تجريبيًا كان قادرًا على إصلاح الآلية الخاطئة في نموذج فأر لالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA).
دراسة تظهر الآن في المجلة مناعة الطبيعة تقارير عن كيفية تحديد الباحثين للخلل في الخلايا التائية المساعدة للجهاز المناعي وكيف يغير سلوكهم.
البروفيسور كورنيليا إم وياند ، رئيس قسم المناعة وأمراض الروماتيزم ، هو المؤلف الرئيسي للدراسة.
وأوضحت هي وزملاؤها أنه بمجرد دخول الخلايا التائية المساعدة المعيبة إلى النسيج الزليلي ، فإنها تستدعي الخلايا المناعية العدوانية وتسبب التهابًا وتدميرًا للخلايا الزليلية الطبيعية.
لقد أجروا اختبارات على الفئران التي تم ترقيعها من النسيج الزليلي البشري التي أصبحت ملتهبة بعد حقن الخلايا التائية المساعدة من البشر المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي.
أغلق المركب التجريبي الآلية الخاطئة في الخلايا التائية المساعدة البشرية وقلل من آثارها الالتهابية في الفئران.
يأمل الفريق في بدء التجارب السريرية البشرية للمركب أو أحد مشتقاته قريبًا.
التهاب المفاصل الروماتويدي وجهاز المناعة
التهاب المفاصل الروماتويدي هو مرض يسبب تورم وتيبس وألم في المفاصل. تشمل الأعراض الأخرى الغثيان والتعب والحمى العرضية.
يصيب المرض حوالي 1 من كل 100 شخص. على الرغم من أنه يمكن أن يصيب أي عمر ، إلا أنه أكثر شيوعًا عند كبار السن. أيضا ، النساء أكثر عرضة للإصابة به من الرجال.
الخبراء ليسوا متأكدين تمامًا من أسباب التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك ، فقد توصلوا إلى أنه أحد أمراض المناعة الذاتية ، حيث يهاجم الجهاز المناعي الأنسجة السليمة بنفس الطريقة التي يهاجم بها البكتيريا والفيروسات المرضية.
في التهاب المفاصل الروماتويدي ، يهاجم الجهاز المناعي بشكل متكرر الغشاء الزليلي ، وهو البطانة الرخوة للمفاصل التي تمنع العظام من الاحتكاك ببعضها البعض.
يحدث تدمير الغشاء الزليلي أيضًا في هشاشة العظام. ومع ذلك ، في هذه الحالة ، ينشأ الضرر من البلى المصاحب للشيخوخة.
يمكن أن يؤدي الالتهاب الذي يحدث في التهاب المفاصل الروماتويدي أيضًا إلى تلف أجزاء أخرى من الجسم. يمكن أن يضاعف خطر الإصابة بأمراض القلب ، على سبيل المثال.
يلاحظ البروفيسور وياند أنه في حين أن الأدوية الموجودة يمكن أن تخفف من أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي ، فإنها لا تصحح الخلايا المناعية الضالة.
علمت هي وزملاؤها أن الخلايا التائية المساعدة المعيبة تحول مواردها الخلوية الداخلية من إنتاج الطاقة إلى إنتاج "جيش من النسل الالتهابي".
يوضح البروفيسور وياند: "هذا الجيش الخلوي يخرج من الغدد الليمفاوية ، ويشق طريقه إلى الأنسجة الزليلية ، ويقيم هناك ، ويحفز الضرر الالتهابي الذي يعد السمة المميزة لالتهاب المفاصل الروماتويدي."
الخلايا المعيبة تحول استخدام الجلوكوز
تعتمد الدراسة الأخيرة على العمل السابق الذي لاحظ فيه الفريق بعض الاختلافات في الخلايا التائية المساعدة للأشخاص الأصحاء والذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي.
على سبيل المثال ، لاحظوا أنه في التهاب المفاصل الروماتويدي ، تحتوي الخلايا التائية المساعدة على مستويات منخفضة من ATP ، وهو جزيء تستخدمه جميع عمليات الخلية كوحدات طاقة.
ومع ذلك ، على الرغم من وجود مستويات منخفضة من ATP ، فإن الخلايا الشاذة ترسل الجلوكوز للمساعدة في صنع مواد خلوية جديدة بدلاً من إنتاج المزيد من ATP. صنع مواد خلوية جديدة يسبب المزيد من الضرر.
في الأشخاص الأصحاء ، لا تتصرف الخلايا التائية المساعدة على هذا النحو. هذا لأنهم عندما يشعرون بمستويات منخفضة من ATP ، فإنهم يحولون الجلوكوز نحو صنع المزيد من ATP.
تعتمد الآلية التي تساعد الخلايا التائية على الشعور بانخفاض ATP على جزيء يسمى AMPK ، والذي يراقب نسبة ATP واثنين من المنتجات الرئيسية التي تتفكك فيها.
عندما تنخفض نسبة ATP إلى منتجات الانهيار هذه إلى ما دون مستوى معين ، يقوم AMPK بتشغيل مفتاح يحول الجلوكوز من تصنيع المواد الخلوية إلى تصنيع وقود ATP.
يوضح البروفيسور وياند: "عندما يكون منزلك باردًا ، تحتاج إلى إلقاء قطع الأخشاب في المدفأة ، وليس استخدامها لبناء منزل جديد في الفناء الخلفي الخاص بك."
السبب وراء عدم مراقبة ATP
في الدراسة الأخيرة ، كشفت البروفيسور وياند وفريقها عن سبب فشل AMPK في مراقبة ATP بشكل صحيح في الخلايا التائية المساعدة لدى الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي.
حددوا الآلية التي تنشط AMPK. تتضمن الآلية ، التي يجب أن تحدث على سطح الجسيمات الحالة ، مجموعة صغيرة من المواد الكيميائية المرتبطة بـ AMPK.
الجسيمات الحالة عبارة عن أكياس صغيرة داخل الخلايا تلعب عدة أدوار مختلفة. في أحد الأدوار ، يتصرفون كقائمين بإعادة تدوير حطام الخلية. يمكنهم أيضًا تنفيذ العديد من المهام الأخرى بسبب مجموعة من المستقبلات والإنزيمات والقنوات ومختلف البروتينات الأخرى التي يمارسونها على أغشيتهم الخارجية.
يتمثل أحد أدوار الليزوزوم في السماح لـ AMPK بإدخال نفسه في مركب بروتين كبير على سطحه. من هناك ، يمكن لـ AMPK تحويل الجلوكوز مرة أخرى إلى ATP في الخلايا التائية المساعدة التي انخفضت إلى ما دون عتبة ATP.
بالنسبة للدراسة الجديدة ، قارنت البروفيسور وياند وفريقها الخلايا التائية المساعدة من 155 شخصًا مصابًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي ونفس العدد من الأشخاص الأصحاء. وقارنوها أيضًا بخلايا من أفراد يعانون من أنواع أخرى من أمراض المناعة الذاتية.
ووجدوا أن الخلايا التائية المساعدة من الأشخاص المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، والذين يتمتعون بصحة جيدة ، والذين يعانون من أمراض المناعة الذاتية الأخرى لديهم نفس الكمية من AMPK.
ومع ذلك ، كان الاختلاف هو أن جزيئات AMPK في الخلايا التائية المساعدة لالتهاب المفاصل الروماتويدي ظلت غير نشطة ولم تظهر على أسطح الجسيمات الحالة.
أيضًا ، تفتقر جزيئات AMPK في تلك العينات المصابة بـ RA إلى ميزة مميزة كانت موجودة في تلك العينات الصحية وعينات المناعة الذاتية الأخرى. كانت تفتقر إلى جزيئات حمض ميريستيك في نهايتها الخلفية.
إصلاح الآلية
وجد الباحثون أن الخلايا التائية المساعدة لالتهاب المفاصل الروماتويدي تحتوي أيضًا على مستويات أقل بكثير من الإنزيم NMT1. يساعد هذا الإنزيم على ربط حمض الميريستيك على الأطراف الخلفية للبروتينات.
في مزيد من التحقيق ، وجد الفريق أن "ذيول" حمض الميريستيك يساعد على تثبيت AMPK على سطح الجسيمات الحالة.
عندما زاد الباحثون مستويات NMT1 في الخلايا التائية المساعدة للروماتويد ، وجدوا أن الخلايا تفرز عددًا أقل من الجزيئات الالتهابية.
أخيرًا ، اكتشف الفريق أن المركب التجريبي A769662 يمكنه تنشيط AMPK حتى عندما لا يتم تثبيته فعليًا على سطح ليسوسوم.
المركب "عكس" الناتج الالتهابي للخلايا التائية المساعدة لالتهاب المفاصل الروماتويدي في نموذج الفأر. كما أنه قلل من ميل الخلايا التائية المساعدة إلى "التسلل وإتلاف النسيج الزليلي البشري في الفئران".
نحن نعلم كيف تغذي هذه الخلايا المناعية سلوكها السيئ. والآن أظهرنا أنه يمكننا عكس هذا السلوك وجعل هذه الخلايا تتصرف كما ينبغي ".
البروفيسور كورنيليا إم وياند