السرطان: مركب جديد يعزز العلاج الكيميائي ويمنع مقاومة العلاج
ربما وجد الباحثون طريقة لمنع الخلايا السرطانية من الدفاع عن نفسها ضد العلاج الكيميائي. في دراسة جديدة على الفئران ، منع منع مسار إصلاح الحمض النووي الخلايا السرطانية من البقاء على قيد الحياة أو أن تصبح مقاومة للعلاج.
يعد جراهام ووكر ، أستاذ علم الأحياء في جمعية السرطان الأمريكية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا (MIT) في كامبريدج ، أحد كبار مؤلفي البحث الجديد.
في بحثه السابق ، درس البروفيسور ووكر عملية إصلاح الحمض النووي التي تعتمد عليها الخلايا السرطانية لتجنب تلف العلاج الكيميائي. تسمى هذه العملية توليف الترانزستور (TLS).
كما أوضح الباحثون ، يمكن للخلايا السليمة عادةً إصلاح الحمض النووي عن طريق إزالة تلف الحمض النووي بدقة.
ومع ذلك ، عندما تصبح الخلايا سرطانية ، لم يعد بإمكانها الاعتماد على نظام الإصلاح الطبيعي هذا. بدلاً من ذلك ، يستخدمون TLS ، وهو أقل دقة.
على وجه التحديد ، يستخدم TLS بوليمرات TLS DNA متخصصة. البوليميرات هي إنزيمات يمكنها عمل نسخ من الحمض النووي. تقوم بوليميرات الحمض النووي العادية بنسخ الحمض النووي بدقة ، لكن بوليميرات TLS DNA تكرر الحمض النووي التالف بطريقة أقل دقة.
لماذا تحتاج الأدوية الكيماوية إلى دفعة
تؤدي عملية استنساخ الحمض النووي "غير الكاملة" بشكل أساسي إلى حدوث طفرات تجعل الخلايا السرطانية مقاومة للعلاجات الضارة بالحمض النووي في المستقبل.
يوضح المؤلف المشارك في الدراسة مايكل هيمان ، الأستاذ المشارك في علم الأحياء في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "نظرًا لأن بوليمرات TLS DNA هذه معرضة للخطأ حقًا ، فهي مسؤولة عن جميع الطفرات التي تحدثها عقاقير مثل سيسبلاتين".
Cisplatin هو دواء للعلاج الكيميائي يصفه الأطباء لعلاج أشكال مختلفة من السرطان ، بما في ذلك "سرطان المثانة والرأس والعنق والرئة والمبيض والخصية".
إنه يعمل عن طريق التدخل في إصلاح الحمض النووي ، مما يتسبب في تلف الحمض النووي ، وفي النهاية التسبب في موت الخلايا السرطانية.
ومع ذلك ، غالبًا ما تكون الخلايا السرطانية مقاومة للسيسبلاتين. يحتوي الدواء أيضًا على العديد من الآثار الجانبية ، مثل "مشاكل الكلى الحادة ، وردود الفعل التحسسية ، وانخفاض المناعة ضد العدوى ، واضطرابات الجهاز الهضمي ، والنزيف ، وفقدان السمع.
لهذا السبب ، في الدراسة الجديدة ، شرع العلماء في تعزيز قوة هذا الدواء. يقول هيمان: "لقد ثبت جيدًا أنه مع هذه العلاجات الكيميائية في الخطوط الأمامية التي نستخدمها ، إذا لم تعالجك ، فإنها تجعلك أسوأ".
ويضيف: "نحاول أن نجعل العلاج يعمل بشكل أفضل ، ونريد أيضًا أن نجعل الورم حساسًا بشكل متكرر للعلاج عند الجرعات المتكررة".
Pei Zhou ، أستاذ الكيمياء الحيوية في جامعة Duke في دورهام ، نورث كارولاينا ، وجيونغ هونغ ، أستاذ الكيمياء في جامعة ديوك ، هم أيضًا مؤلفون كبار في الدراسة الجديدة ، والتي تظهر الآن في المجلة. خلية.
دواء واحد من أصل 10000 يعزز السيسبلاتين
بدأ هيمان والبروفيسور ووكر وزملاؤهم بالانتقال إلى بعض الأبحاث السابقة التي أجروها منذ ما يقرب من عقد من الزمان.
في ذلك الوقت ، نشروا دراستين حطمتا الآليات المتبعة في TLS. لقد أظهروا أنه حتى يعمل السيسبلاتين ، يجب تعطيل TLS.
على وجه التحديد ، وجدوا أن تقليل التعبير عن TLS polymerase Rev1 باستخدام تداخل الحمض النووي الريبي (RNA) جعل عقار سيسبلاتين أكثر فاعلية في مكافحة سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الرئة في نماذج الفئران ، مما يمنع الأورام المتكررة من أن تصبح مقاومة للعلاج.
في الدراسة الجديدة ، قاموا بفحص ما يقرب من 10000 مركب دوائي يمكن أن يعطل عملية TLS.
لقد وجدوا أخيرًا عقارًا يرتبط ارتباطًا وثيقًا بـ Rev1 ويمنعه من التفاعل مع البوليميرات والبروتينات الأخرى الضرورية لحدوث TLS.
اختبر الباحثون هذا المركب بالاشتراك مع السيسبلاتين في أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية البشرية واكتشفوا أن هذا المزيج دمر العديد من الخلايا السرطانية أكثر من الدواء الكيميائي وحده.
كما أن الخلايا السرطانية التي نجت كانت أقل عرضة لتكوين طفرات جديدة تجعلها مقاومة للعلاج.
يوضح المؤلف المشارك للدراسة والباحث ما بعد الدكتوراة في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا نمرات تشاترجي: "نظرًا لأن مثبط TLS الجديد يستهدف القدرة الطفرية للخلايا السرطانية على مقاومة العلاج" ، فإنه يمكن أن يعالج مشكلة انتكاس السرطان ، حيث تستمر السرطانات في التطور من جديد. وتشكل الطفرات معًا تحديًا كبيرًا في علاج السرطان ".
مركب "يزيد من قتل الخلايا السرطانية"
بعد ذلك ، اختبر العلماء تركيبة الدواء في نموذج فأر من سرطان الجلد مع الخلايا السرطانية البشرية ، ولاحظوا أن الأورام تقلصت كثيرًا عندما عالجها العلماء بتركيبة الدواء أكثر من السيسبلاتين وحده.
"زاد هذا المركب من قتل الخلايا باستخدام السيسبلاتين ومنع حدوث الطفرات ، وهو ما توقعناه من سد هذا المسار."
البروفيسور جراهام والكر
في المستقبل ، يخطط الباحثون لفحص الآليات الكامنة وراء تأثيرات هذه المجموعة. إنهم يهدفون إلى البدء في اختباره على البشر.
يقول هيمان: "هذا هدف رئيسي مستقبلي ، لتحديد السياق الذي سيعمل فيه هذا العلاج المركب بشكل جيد".
"نأمل أن يتزامن فهمنا لكيفية عمل هذه المركبات وأوقات عملها مع التطور الإكلينيكي لهذه المركبات ، لذلك بحلول الوقت الذي يتم استخدامها فيه ، سوف نفهم أي [الأشخاص] يجب أن يتم إعطاؤهم لهم . "
