مرض الزهايمر: قد تقدم خلايا المناعة الدماغية هدفًا علاجيًا جديدًا
تتمثل إحدى السمات المميزة لمرض الزهايمر في تكدس تشابك بروتين تاو في الدماغ. الآن ، تقترح دراسة جديدة أجريت على الفئران أن نوعًا من الخلايا المناعية في الدماغ يسمى الخلايا الدبقية الصغيرة يدفع تلف الأنسجة المرتبط بتكتل تاو.
هل يمكن أن يكون تعطيل الخلايا الدبقية الصغيرة هو المفتاح لعلاج مرض الزهايمر؟كشفت فحوصات الدماغ للأشخاص المصابين بمرض الزهايمر أن تلف الدماغ المصاحب للنسيان والارتباك يصبح مرئيًا بعد فترة وجيزة من اندماج تشابك تاو في كتلة.
حديثا مجلة الطب التجريبي تشرح الورقة كيف تصبح الخلايا الدبقية الصغيرة نشطة عندما تبدأ تكتلات تاو في التكون.
أظهر مؤلفو الدراسة أيضًا أن القضاء على الخلايا الدبقية الصغيرة قلل بشكل كبير من الضرر المرتبط بالتاو في أدمغة الفئران المعدلة وراثيًا لتطوير التشابك البروتيني.
يقترحون أن النتائج تشير إلى طريقة جديدة لتأخير الخرف الذي يسببه تلف الدماغ المرتبط بتاو في البشر.
يقول كبير مؤلفي الدراسة ديفيد إم هولتزمان ، أستاذ علم الأعصاب في كلية الطب بجامعة واشنطن في سانت لويس بولاية ميزوري: "إذا كان بإمكانك استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة بطريقة معينة ومنعها من التسبب في أضرار" ، أن تكون طريقة مهمة واستراتيجية وجديدة حقًا لتطوير العلاج ".
البروتينات السامة وتدمير أنسجة المخ
مرض الزهايمر هو حالة تدمر أنسجة المخ. على الرغم من أن العلماء ليسوا متأكدين تمامًا من كيفية ظهور هذا النوع الشائع من الخرف ، إلا أن لديهم اثنين من المشتبه بهم الرئيسيين في نظرهم: بروتين تاو وبيتا أميلويد.
كشفت أدلة تشريح الجثة أن معظم الناس يطورون لويحات بيتا أميلويد وتشابك تاو مع تقدم العمر. ومع ذلك ، يبدو أن المصابين بمرض الزهايمر لديهم عدد أكبر بكثير منها. بالإضافة إلى ذلك ، تميل هذه البروتينات إلى التجمع في نمط يمكن التنبؤ به يبدأ في مناطق الذاكرة في الدماغ ثم ينتشر.
في الدماغ السليم ، يدعم بروتين تاو وظيفة الخلايا العصبية ، وهي الخلايا العصبية التي تشكل نظام الاتصال في الدماغ. يعمل البروتين على تثبيت الأنابيب الدقيقة ، وهي هياكل تساعد الخلايا العصبية على نقل الجزيئات والمغذيات.
ومع ذلك ، يمكن لبروتين تاو أيضًا أن يتصرف بشكل غير طبيعي ويتجمع في كتل سامة تعطل الخلايا العصبية وتقتلها.
يحدث هذا ليس فقط في مرض الزهايمر ، ولكن أيضًا في حالات الدماغ التقدمية الأخرى مثل اعتلال الدماغ الرضحي المزمن. هذه حالة تحدث غالبًا في الملاكمين ولاعبي كرة القدم بعد إصابات متكررة في الرأس.
تتعلق الدراسة الجديدة بدور الخلايا الدبقية الصغيرة في عملية تكتل تاو. الخلايا الدبقية الصغيرة هي خلايا مناعية تتواجد في الجهاز العصبي المركزي (CNS) وتوجه نموها وتطورها ووظيفتها.
الدور ذو الحدين للخلايا الدبقية الصغيرة
في بحث سابق ، كشف البروفيسور هولتزمان وزملاؤه بالفعل عن وجود علاقة بين الخلايا الدبقية الصغيرة والتاو التي يبدو أنها تحمي الجهاز العصبي المركزي: وجدوا أن الخلايا المناعية لديها القدرة على الحد من تكوين الأشكال السامة من البروتين.
ومع ذلك ، فإن ما رأوه جعلهم يشكون أيضًا في أن العلاقة يمكن أن تكون ذات حدين.
يبدو أن محاولات الخلايا الدبقية المكروية لإزالة تشابك تاو في مراحل لاحقة من المرض يمكن أن تلحق الضرر بالخلايا العصبية المجاورة.
لذلك ، قرر الفريق إلقاء نظرة فاحصة على علاقة الخلايا الدبقية الصغيرة - تاو باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا والتي تنتج تاو بشريًا يتشكل بسهولة في كتل.
عادة ما تصاب هذه الفئران بتشابك تاو في عمر 6 أشهر وتظهر أعراض تلف الدماغ في حوالي 9 أشهر.
حملت بعض الفئران أيضًا نوعًا مختلفًا من الإنسان APOE الجين الذي يزيد من خطر إصابة الشخص بمرض الزهايمر بمقدار 12 ضعفًا. كان الفريق قد وجد سابقًا أن هذا البديل يسمى APOE4، يزيد بشكل كبير من سمية تاو على الخلايا العصبية.
عندما بلغت الفئران 6 أشهر من العمر ، أخذ الباحثون بعضاً منها جانباً واستكملوا نظامهم الغذائي لمدة 3 أشهر أخرى بمركب يقلل الخلايا الدبقية الصغيرة في الدماغ. أعطوا الباقي علاجًا وهميًا حتى يتمكنوا من مقارنة التأثيرات.
وجود الخلايا الدبقية الصغيرة الحيوية لتلف الدماغ؟
عندما بلغ عمر الفئران 9.5 شهرًا ، قام الباحثون بفحص ومقارنة أدمغتهم. وجدوا أن وجود الخلايا الدبقية الصغيرة يحدث فرقًا كبيرًا في انكماش الدماغ.
الفئران مع التشابك تاو ومخاطر عالية APOE4 أظهر الجين الذي لم يتلق أي مكمل مستنزف للخلايا الدبقية الصغيرة انكماشًا حادًا في الدماغ.
اقترحت هذه النتيجة أن الخلايا الدبقية الصغيرة يجب أن تكون موجودة حتى يحدث تلف في الدماغ.
على النقيض من ذلك ، أدى غياب الخلايا الدبقية الصغيرة نتيجة تناول المكملات إلى عدم حدوث أي انكماش في الدماغ في الفئران المعرضة للتشابك مع APOE4 الجين الخطر.
بالإضافة إلى ذلك ، بدت أدمغتهم صحية وأظهرت القليل من الأدلة على تاو السامة.
وجد الفريق أيضًا أن الفئران المعرضة للتشابك مع حذف APOE الجين لديه انكماش طفيف في الدماغ وأظهر القليل من علامات تاو السامة.
وكشفت تجارب أخرى أن APOE يبدو أنه يحفز الخلايا الدبقية الصغيرة. بمجرد أن ينشطوا بهذه الطريقة ، فإن الخلايا الدبقية الصغيرة تدفع بعد ذلك إلى تطوير تشابك تاو السامة التي تدمر أنسجة المخ ، كما اقترح الباحثون.
"الخلايا الدبقية الصغيرة تدفع التنكس العصبي"
يقول مؤلف الدراسة الأول يانغ شي ، الحاصل على درجة الدكتوراه ، وباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر البروفيسور هولتزمان: "تدفع الخلايا الدبقية الصغيرة إلى التنكس العصبي" ، "ربما من خلال موت الخلايا العصبية الناجم عن الالتهاب".
"ولكن حتى لو كان هذا هو الحال ، إذا لم يكن لديك الخلايا الدبقية الصغيرة ، أو لديك الخلايا الدبقية الصغيرة ولكن لا يمكن تنشيطها ، فإن الأشكال الضارة من تاو لا تتطور إلى مرحلة متقدمة ، ولا تتعرض لأضرار عصبية ،" وتضيف.
تشير هذه النتائج إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة لها دور رئيسي في التنكس العصبي ويمكن أن تكون هدفًا مفيدًا في علاج مرض الزهايمر وحالات التنكس العصبي الأخرى.
على الرغم من أن المركب الذي استخدمه الفريق لتقليل الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغة الفئران لن يكون مناسبًا للاستخدام في البشر ، إلا أنه يمكن أن يكون بمثابة نقطة انطلاق لتطوير الأدوية.
يكمن التحدي في إيجاد طريقة لاستهداف الخلايا الدبقية الصغيرة في النقطة التي تبدأ عندها في تفضيل المرض بدلاً من الصحة.
"إذا تمكنا من العثور على دواء يعمل على إلغاء تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة على وجه التحديد في بداية مرحلة التنكس العصبي للمرض ، فسيكون من المفيد تقييمه عند الأشخاص".
البروفيسور ديفيد م. هولتزمان